Kapecytabina i temozolomid na raka neuroendokrynnego

Guz neuroendokrynny (NET) to klasyfikacja, która ewoluowała w czasie, obejmując grupę pokrewnych nowotworów, z których wszystkie pochodzą z komórek neuroendokrynnych. Do tej grupy należą rakowiaki, guzy endokrynne trzustki (PET), guzy wydzielające katecholaminy (np. guz chromochłonny), rak rdzeniasty tarczycy i drobnokomórkowy rak płuca. Rakowiaki wywodzą się głównie z komórek enterochromafinowych wytwarzających serotoninę i występują najczęściej w przewodzie pokarmowym (67,5%) i układzie oskrzelowo-płucnym (25,3%). Guzy endokrynne trzustki (PET) powstają z kilku typów komórek wysp trzustkowych, które manifestują się jako insulinoma, somatostatinoma lub glukagonoma. NET są ogólnie klasyfikowane jako funkcjonalne lub niefunkcjonalne, co określa się na podstawie tego, czy występuje podwyższenie poziomu hormonów w osoczu i objawy endokrynologiczne. NET dzieli się na dwie grupy: 1) szybko rosnące anaplastyczne raki drobnokomórkowe, takie jak drobnokomórkowy rak płuc i raki drobnokomórkowe przewodu pokarmowego oraz 2) wolno rosnące, bardziej zróżnicowane NET, takie jak rakowiak i PET.

Szacuje się, że rocznie w Stanach Zjednoczonych diagnozuje się od 12 000 do 15 000 przypadków NET (nie licząc raków drobnokomórkowych). Częstość występowania samych rakowiaków szacuje się na 2 przypadki na 100 000 w Stanach Zjednoczonych (5400 przypadków rocznie/USA). PET są mniej powszechne, z około 1000 nowych przypadków rocznie w Stanach Zjednoczonych. Rakowiaki i PET są potencjalnie uleczalne przez resekcję chirurgiczną; 5-letnie przeżycia u pacjentów z rakowiakiem zlokalizowanym wynoszą 78,2%. Jednak guzy te często rozwijają się wolno, a pacjenci często zgłaszają się z chorobą nieoperacyjną lub z przerzutami (80% wszystkich przypadków). Objawy hormonalne, które mogą towarzyszyć ich chorobie, czego przykładem jest zespół rakowiaka, komplikują postępowanie z tymi chorymi. Terapia hormonalna, a mianowicie oktreotyd, jest stosowana w celu złagodzenia objawów i odnotowano, że sam wskaźnik odpowiedzi wynosi 1-5%. Choroba przerzutowa wiąże się ze znacznie gorszym rokowaniem; pacjenci z rakowiakiem z przerzutami trzewnymi mają 5-letni wskaźnik przeżycia wynoszący 38,5%. W oparciu o skuteczność kombinacji cisplatyny i etopozydu w leczeniu drobnokomórkowego raka płuc, środki te zostały zbadane w leczeniu guzów komórek wysp trzustkowych i rakowiaków. Ogólnie, schematy leczenia etopozydem-cisplatyną mają słabe wskaźniki odpowiedzi w wolno rosnącej, zróżnicowanej grupie NET ze średnim odsetkiem odpowiedzi wynoszącym 7-10%. Ponadto te schematy cisplatyny i etopozydu były związane ze znaczną toksycznością, w tym częstą ciężką neutropenią, ototoksycznością, neurotoksycznością i nefrotoksycznością.

Badanie przeprowadzone przez Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) na pacjentach z przerzutowymi lub nieoperacyjnymi postępującymi guzami komórek wysp trzustkowych, w tym słabo i dobrze zróżnicowanymi PET, wykazało, że schemat streptozocyny i doksorubicyny miał znacznie lepszy wskaźnik obiektywnych odpowiedzi w porównaniu z kombinacją streptozocyny i fluorouracyl (69 w porównaniu z 45%, p=0,05). W badaniu zastosowano definicję obiektywnej odpowiedzi, która obejmowała regresję masy guza, regresję guza złośliwego powodującego hepatomegalię lub zmniejszenie nadmiernej produkcji hormonów. Streptozocyna-doksorubicyna była również znacząco lepsza od streptozocyny-fluorouracylu pod względem mediany czasu do progresji nowotworu i mediany przeżycia całkowitego (2,2 vs 1,4 roku, p=0,004). Jednak znaczna toksyczność była związana z każdym schematem opartym na streptozocynie, przy czym około 80% w obu ramionach doświadczało wymiotów, które trwały przez cały 5-dniowy kurs streptozocyny na cykl. Ponadto leukopenia stopnia 3/4 wystąpiła u 25% pacjentów otrzymujących streptozocynę z fluorouracylem, z jednym zgonem związanym z leczeniem wtórnym do leukopenii powikłanej posocznicą. Warto zauważyć, że streptozocyna ma znaczną toksyczność dla nerek, powodując znaczny białkomocz. Zatem wątpliwa skuteczność kombinacji opartych na streptozocynie i znaczna związana z tym toksyczność ograniczyły rolę chemioterapii cytotoksycznej w leczeniu zróżnicowanych NET.

W laboratorium badacze odkryli, że kapecytabina (5-DFUR), doustny prolek 5-fluorouracylu (5-FU) i temozolomid były synergistyczne w indukcji apoptozy w 2 ludzkich liniach komórkowych NET. Badany jest mechanizm i szlaki, ale stwierdzono, że dla synergizmu ważne jest wystawienie temozolomidu na linie komórkowe NET pod koniec ekspozycji na kapecytabinę. Zespół jest przekonany, że połączenie temozolomidu i kapecytabiny okaże się skutecznym schematem leczenia. Nasza hipoteza jest taka, że ​​uszkodzenie DNA wywołane przez kapecytabinę poprzez włączenie 5-FdUTP do DNA i zmniejszenie puli tymidyny poprzez hamowanie syntazy tymidylanowej przez 5-FdUMP będzie synergistycznie wzmacniać działanie temozolomidu jako alkilatora poprzez zmniejszenie aktywności naprawczej O6-alkiloguanylu -alkilotransferaza (O6-AGAT). O6-AGAT jest enzymem naprawczym DNA, który usuwa grupy alkilowane temozolomidem z guaniny. 5-dniowy schemat temozolomidu jest niezbędny do obniżenia poziomu O6-AGAT poprzez bezpośrednie wiązanie, co prowadzi do samobójczej inaktywacji naprawy DNA za pośrednictwem O6-AGAT. Powoduje to nasycenie O6-AGAT po 23 dniach przyjmowania temozolomidu, umożliwiając w ten sposób ostatnie 23 dni dawkowania indukujące alkilowanie DNA, a tym samym indukujące apoptozę. Badacze odkryli, że komórki z wcześniejszą ekspozycją na 5-FU były bardziej wrażliwe na indukcję apoptozy przez temozolomid.

Inne fundamentalne uzasadnienie i hipoteza, które badacze rozwinęli w syntezę nowego schematu leczenia NET, opierają się na cytokinetyce i p53. NET są charakterystycznie bardzo wolno rosnącymi, ale śmiertelnymi nowotworami, przy czym znakomita większość z nich ma p53 typu dzikiego. Dlatego ich lekooporność prawdopodobnie nie jest oparta na przyczynach mutacji p53 ze względu na status p53 typu dzikiego, ale raczej na ich powolnej cytokinetyce. Najlepszym sposobem zabijania wolno rosnących guzów z długą przerwą w fazie G0 są alkilatory lipofilowe (tj. Temodar) i wykorzystując ciągłą ekspozycję na antymetabolity, takie jak Xeloda lub ciągłą infuzję 5-FU. Okres półtrwania leku Xeloda wynosi 11 godzin, więc dawkowanie co 12 godzin jest w przybliżeniu równoważne ciągłej infuzji. Badacze uważają, że hipoteza jest poprawna i dobrze ugruntowana w zasadach farmakologicznych i cyklu komórkowego.

Badacze mają do tej pory doświadczenie pilotażowe dziesięciu pacjentów, którzy otrzymywali kapecytabinę w łącznej dawce 1500 mg/m2/dobę/doustnie przez czternaście dni, z temozolomidem w dawce 150-200 mg/m2 podawanym w ciągu ostatnich pięciu dni cyklu kapecytabiny. Wszyscy z naszych początkowych 10 pacjentów z postępującą, zróżnicowaną NET odczuli radykalną ulgę w bólu objawowym i co najmniej 75% redukcję markerów nowotworowych. Pięciu pacjentów miało rakowiaka z przerzutami, a 5 z przerzutami NET trzustki. U wszystkich pacjentów występowały postępujące przerzuty do wątroby, u wszystkich 10 pacjentów nie powiodła się terapia oktreotydem długo działającą somatostatyną, a u 7/10 wcześniejsze schematy chemioterapii zakończyły się niepowodzeniem. Jeden pacjent z rakowiakiem miał całkowitą odpowiedź (CR) potwierdzoną chirurgicznie i obecnie nie ma nawrotu guza 22 miesiące przed operacją i chemioterapią. Trzech pacjentów miało częściową odpowiedź (PR), a jeden pacjent miał niewielką odpowiedź (MR) w przerzutach do wątroby. Dwóch innych pacjentów doświadczyło stabilnej choroby (SD) przez 6 i 8 miesięcy podczas terapii. Ogólny wskaźnik odpowiedzi potwierdzony przez tomografię komputerową lub rezonans magnetyczny (CR, PR i MR) wynosi do tej pory 50%. Ogólnie rzecz biorąc, kliniczna korzyść z tego laboratoryjnego schematu wystąpiła u 7/10 pacjentów (CR, PR, MR i SD). Wszystkie toksyczności były niewielkie, bez supresji szpiku stopnia 2. Nie było hospitalizacji ani powikłań ani działań niepożądanych z wyjątkiem nudności stopnia 12 podczas leczenia temozolomidem. Dlatego badanie ma na celu ocenę roli tych dwóch leków w tej chorobie.