신경내분비암에 대한 카페시타빈 및 테모졸로마이드

신경내분비 종양(NET)은 모두 신경내분비 세포에서 유래하는 관련 종양 그룹을 포함하도록 시간이 지남에 따라 진화한 분류입니다. 이 그룹에는 카르시노이드 종양, 췌장 내분비 종양(PET), 카테콜아민 분비 종양(예: 크롬 친화 세포종), 갑상선 수질 암종 및 소세포 폐암. 카르시노이드 종양은 대부분 세로토닌을 생성하는 엔테로크로마핀 세포에서 유래하며, 위장관(67.5%)과 기관지폐계(25.3%)에서 가장 빈번하게 발생합니다. 췌장 내분비 종양(PET)은 인슐린종, 체세포종 또는 글루카곤종으로 나타나는 여러 유형의 췌장 섬 세포에서 발생합니다. NET은 혈장 호르몬 상승과 내분비 증상의 발생 여부에 따라 크게 기능적 또는 비기능적으로 분류됩니다. NET는 두 그룹으로 분류됩니다: 1) 소세포 폐암 및 위장관의 소세포 암종과 같이 빠르게 성장하는 역형성 소세포암 및 2) 카르시노이드 및 PET와 같은 느리게 성장하고 보다 분화된 NET.

전체적으로 미국에서 매년 약 12,000 - 15,000건의 NET(소세포 암종 제외)가 진단됩니다. 카르시노이드 종양의 발병률은 미국에서 100,000명당 2명으로 추정됩니다(5,400건/년/미국). PET는 덜 일반적이며 미국에서 매년 약 1,000건의 새로운 사례가 발생합니다. 카르시노이드 및 PET는 외과적 절제로 잠재적으로 치료할 수 있습니다. 국소 카르시노이드 환자의 5년 생존율은 78.2%입니다. 그러나, 이들 종양은 종종 그들의 성장이 지연되고 환자는 종종 절제불가능 또는 전이성 질환을 나타낸다(모든 경우의 80%). 카르시노이드 증후군으로 예시되는 바와 같이 질병에 동반될 수 있는 호르몬 증상은 이러한 환자의 관리를 복잡하게 만듭니다. 옥트레오타이드(octreotide)라는 호르몬 요법은 증상을 완화시키는데 사용되며 그 자체로 반응률이 1~5%인 것으로 보고되고 있다. 전이성 질환은 훨씬 더 나쁜 예후와 관련이 있습니다. 내장 전이가 있는 카르시노이드 환자의 5년 생존율은 38.5%입니다. 소세포 폐암 치료에서 시스플라틴과 에토포사이드 조합의 효능에 기초하여, 이들 제제는 췌장 섬 세포 종양 및 유암종의 치료에서 연구되었습니다. 일반적으로 etoposide-cisplatin 요법은 느리게 성장하는 차별화된 NET 그룹에 대해 평균 반응률이 7-10%로 낮은 반응률을 보입니다. 또한, 이러한 시스플라틴-에토포시드 요법은 빈번한 중증 호중구 감소증, 이독성, 신경독성 및 신독성을 포함하는 상당한 독성과 관련이 있습니다.

불충분하고 잘 분화된 PET를 포함하여 전이성 또는 절제 불가능한 진행성 췌도 세포 종양 환자를 대상으로 한 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 시험에서 스트렙토조신과 독소루비신의 요법이 스트렙토조신의 조합에 비해 객관적 반응률이 유의미하게 우수함을 보여주었습니다. 및 플루오로우라실(69 대 45%, p=0.05). 이 연구는 종양 덩어리의 퇴행, 간비대를 유발하는 악성 종양의 퇴행 또는 과도한 호르몬 생성의 감소를 포함하는 객관적인 반응에 대한 정의를 사용했습니다. 스트렙토조신-독소루비신은 또한 종양 진행까지의 시간 중앙값과 전체 생존 중앙값 측면에서 스트렙토조신-플루오로우라실보다 훨씬 우수했습니다(2.2 대 1.4년, p=0.004). 그러나 상당한 독성은 각 팔의 대략 80%가 주기당 스트렙토조신의 5일 코스 전체에 걸쳐 지속되는 구토를 경험하는 스트렙토조신 기반 요법과 관련이 있었습니다. 또한 스트렙토조신-플루오로우라실을 투여받은 환자의 25%에서 3/4등급 백혈구감소증이 발생했으며, 패혈증으로 인한 백혈구감소증으로 인한 치료 관련 사망이 1건 있었습니다. 특히, streptozocin은 상당한 단백뇨를 유발하는 상당한 신장 독성을 가지고 있습니다. 따라서, streptozocin 기반 조합의 의심스러운 효능과 상당한 관련 독성으로 인해 분화된 NET 치료에서 세포독성 화학요법의 역할이 제한되었습니다.

연구실에서 연구자들은 5-플루오로우라실(5-FU)의 경구 프로드럭인 카페시타빈(5-DFUR)과 테모졸로마이드가 2개의 인간 NET 세포주에서 세포자살 유도에 상승작용을 한다는 것을 발견했습니다. 관련 메커니즘과 경로는 조사 중이지만 카페시타빈 노출이 끝나는 동안 테모졸로마이드가 NET 세포주에 노출되는 상승 작용에 중요한 것으로 밝혀졌습니다. 팀은 테모졸로마이드와 카페시타빈의 병용이 효과적인 요법이 될 것이라고 믿습니다. 우리의 가설은 5-FdUTP를 DNA에 통합하고 5-FdUMP를 통한 티미딜레이트 신타제를 억제하여 티미딘 풀을 감소시킴으로써 카페시타빈에 의해 유도된 DNA 손상이 O6-알킬구아닐의 복구 활성을 감소시킴으로써 알킬레이터로서 테모졸로미드의 효과를 상승적으로 강화할 것이라는 것입니다. -알킬-트랜스퍼라제(O6-AGAT). O6-AGAT는 구아닌에서 temozolomide-alkylated 그룹을 제거하는 DNA 복구 효소입니다. 테모졸로마이드의 5일 요법은 O6-AGAT 매개 DNA 복구의 자살 불활성화로 이어지는 직접 결합에 의해 O6-AGAT 수준을 감소시키는 데 필수적입니다. 이는 테모졸로마이드 투여 23일 후 O6-AGAT를 포화시켜 마지막 23일 투여가 DNA의 알킬화를 유도하여 세포사멸을 유도하도록 합니다. 연구자들은 이전에 5-FU에 노출된 세포가 테모졸로마이드에 의한 세포사멸 유도에 더 민감하다는 것을 발견했습니다.

연구자들이 NET에 대한 새로운 요법의 합성으로 발전시킨 또 다른 근본적인 근거와 가설은 세포 동력학 및 p53을 기반으로 합니다. NET은 특징적으로 매우 느리게 성장하지만 대부분의 야생형 p53을 가진 치명적인 암입니다. 따라서 그들의 약물 내성은 아마도 야생형 p53 상태 때문에 돌연변이 p53 원인에 기반한 것이 아니라 오히려 느린 세포 동력학에 기반한 것일 것입니다. G0 단계에서 긴 간격으로 느리게 성장하는 종양을 죽이는 가장 좋은 방법은 친유성 알킬화기(즉, Temodar) 및 Xeloda 또는 연속 주입 5-FU와 같은 항대사물질에 대한 지속적인 노출을 활용합니다. Xeloda의 반감기는 11시간이므로 q 12시간 투여는 대략 연속 주입과 동일합니다. 연구자들은 그 가설이 정확하고 약리학 및 세포 주기 원리에 잘 근거하고 있다고 믿습니다.

연구자들은 14일 동안 총 1500mg/m2/day/PO의 카페시타빈을 투여받은 10명의 환자에 대한 파일럿 경험과 카페시타빈 과정의 마지막 5일 동안 테모졸로마이드 150-200mg/m2를 투여했습니다. 점진적이고 분화된 NET를 가진 초기 10명의 환자 모두는 극적인 증상 통증 완화와 종양 마커의 최소 75% 감소를 경험했습니다. 5명의 환자는 전이성 유암종이 있었고 5명은 전이성 췌장 NET가 있었습니다. 모든 환자는 진행성 간 전이가 있었고, 10명의 환자는 모두 장기 작용 소마토스타틴을 사용한 옥트레오타이드 요법에 실패했으며, 7/10은 이전 화학 요법 요법에 실패했습니다. 한 명의 유암종 환자는 수술로 완전 반응(CR)이 입증되었으며 현재 수술과 화학 요법으로부터 22개월 동안 종양 재발이 없습니다. 3명의 환자는 부분 반응(PR)을 보였고 1명의 환자는 간 전이에서 경미한 반응(MR)을 보였습니다. 다른 2명의 환자는 치료를 받는 동안 6개월 및 8개월 동안 안정적인 질병(SD)을 경험했습니다. CT 또는 MRI 스캔(CR, PR 및 MR)에 의해 입증된 전체 응답률은 현재까지 50%입니다. 전반적으로, 이 실험실 기반 요법의 임상적 이점은 7/10 환자(CR, PR, MR 및 SD)에서 발생했습니다. 독성은 2등급 골수억제 이상으로 모두 경미했습니다. 테모졸로마이드 치료 중 12등급 오심을 제외하고 입원이나 합병증, 부작용은 없었다. 따라서 이 연구는 이 질병에서 이 두 약물의 역할을 평가하고자 합니다.