転移性黒色腫患者のための放射線、化学療法、ワクチン、抗MART-1および抗gp100細胞
2015年10月6日 更新者：Steven Rosenberg, M.D.、National Cancer Institute (NCI)
抗Mart-1および抗gp100 TCR遺伝子操作リンパ球およびペプチドワクチンの注入に続いて、化学放射線リンパ球除去コンディショニング養生法を使用した転移性黒色腫の第II相研究
バックグラウンド：
- T 細胞によって認識される黒色腫抗原 (MART-1) と gp100 は、黒色腫細胞に見られる 2 つの遺伝子です。 進行性黒色腫患者を治療するために開発された実験手順では、これらの遺伝子とウイルスの種類を使用して、患者の腫瘍を破壊するように設計された抗 MART-1 細胞および抗 gp100 細胞と呼ばれる特別な細胞を作成します。 細胞は、患者自身の腫瘍細胞または血液細胞を使用して実験室で作成されます。
- この手順では、抗MART-1ペプチドまたは抗gp100ペプチドの2つのワクチンのいずれかを使用して、免疫系の細胞を刺激し、抗MART-1および抗gp100細胞の有効性を高める可能性があります. どちらのワクチンも、MART-1 遺伝子または gp100 遺伝子のコピーを持つように改変されたウイルスから作られています。 ウイルスは人間に病気を引き起こすことはできません。
目的:
- 進行性メラノーマ患者を治療するための抗MART-1および抗gp100細胞とペプチドワクチンの安全性と有効性を評価すること。
資格:
-免疫応答を高めるアルデスロイキン（IL-2）療法を含む標準治療が効果的でなかった転移性黒色腫の18歳の患者。
デザイン：
- 参加者は、研究者の指示に従って、完全な病歴、スキャン、X線、およびその他の検査による初期評価を受けます。 この研究の治療のほとんどは、入院ベースで行われます。
- 治療が始まる前に、参加者は抗MART-1および抗gp100細胞を準備するための細胞、およびその後の幹細胞移植のための細胞を得るために、白血球除去（選択された血液細胞の除去）を受けます。
- 注入前治療：抗MART-1および抗gp100細胞を受容するための免疫系を準備するための5日間の化学療法および2日間の全身照射。
- 免疫応答を改善するための細胞の注入、その後の IL-2 処理。 IL-2 は、8 時間ごとに静脈から 15 分間注入し、最大 15 回 (5 日間) 投与します。
- 細胞注入後、参加者は 2 つのグループに分けられ、gp100 ペプチドまたは MART-1 ワクチンのいずれかを週 1 回 3 週間投与されます。 参加者は、細胞の生存を促進するために、（以前に収集された幹細胞からの）幹細胞移植も受けます。
- 退院後、健康診断、治療の副作用の確認、臨床検査、および 1 ～ 6 か月ごとのスキャンのための定期的なフォローアップ クリニック訪問。
調査の概要
状態
完了
詳細な説明
バックグラウンド：
- 当社は、gp100 または MART-1 メラノーマ抗原に由来するヒト白血球抗原 (HLAA*0201) 制限エピトープを認識する T 細胞受容体 (TCR) を発現するように、ヒト末梢血リンパ球 (PBL) を設計しました。
- アルファおよびベータ T 細胞受容体 (TCR) 鎖の両方を含む単一のレトロウイルスベクターを構築し、この TCR の遺伝的伝達を高い効率 (30% 以上) で仲介することができ、選択を行う必要はありません。
- HLA-A*0201 陽性メラノーマとの共培養では、これらの TCR 形質導入 T 細胞はかなりの量のインターフェロン-γ (IFN-γ) を分泌しましたが、対照共培養では有意な分泌は観察されませんでした。
- gp100:154-162 TCR または MART-1:27-35 TCR 形質導入 T 細胞は、HLAA*0201 陽性腫瘍を効率的に殺すことができました。 正常な線維芽細胞はほとんどまたはまったく認識されませんでした。
- これらの TCR 導入遺伝子改変末梢血リンパ球 (PBL) のいずれかの養子移入は、非骨髄破壊的リンパ球除去レジメンに続いて、転移性黒色腫患者の 13 ～ 30% で腫瘍退縮を媒介する可能性がありますが、完全な反応は見られませんでした。
目的:
主な目的:
- コホート 1 および 2 では、抗 gp100:154-162 TCR 操作および抗 MART-1:27-35 TCR 操作末梢血リンパ球 (PBL)、アルデスロイキン、および gp100 のいずれかを投与するかどうかを決定します。 154-162 ペプチドまたは MART-1:26-35(27L) ペプチドを化学放射線療法によるリンパ球除去の準備レジメンに従って患者に投与すると、転移性黒色腫の患者の腫瘍が完全に退縮します。
- コホート 3 および 4 では、抗 gp100:154-162 TCR 操作および抗 MART-1:27-35 TCR 操作 CD8+ 末梢血リンパ球 (PBL)、アルデスロイキン、および gp100 :154-162 ペプチドまたは MART-1:26-35(27L) ペプチドを化学放射線療法によるリンパ球除去の準備レジメンに従う患者に投与すると、転移性メラノーマ患者の腫瘍が完全に退縮します。
- 特定のワクチン (gp100:154-162 ペプチドまたは MART-1:26-35(27L) ペプチド) の投与により、特定の移入細胞 (anti-gp100:154-162 TCR PBL、 anti-gp100:154-162 TCR CD8+ PBL、anti-MART-1:27-35 TCR PBL、または anti-MART-1:27-35 TCR CD8+ PBL)、それぞれ。
副次的な目的:
- これらの治療レジメンの毒性プロファイルを決定します。
資格:
HLA-A*0201 陽性で 18 歳以上の患者は、次の条件を満たす必要があります。
- 測定可能な疾患を伴う転移性黒色腫
- 以前に黒色腫のためにIL-2で治療された;
- 基本的な検査値の正常値。
患者は以下を持っていない可能性があります：
- 同時の主要な医学的疾患;
- あらゆる形態の一次または二次免疫不全;
- この研究で使用された薬剤のいずれかに対する重度の過敏症;
- 高用量アルデスロイキン投与の禁忌。
デザイン：
コホート 1 および 2 では:
- 末梢血単核細胞 (PBMC) は、白血球除去法 (約 5 倍の 10(9) 細胞) によって得られ、抗 CD3 (OKT3) およびアルデスロイキンの存在下で培養され、別のアリコートが抗 gp100:154- で形質導入されます。 162 TCR および抗 MART-1:27-35 TCR レトロウイルスベクター。
- レトロウイルスベクターを含む上清に約10(8)から5倍の10(8)細胞を曝露することにより、形質導入を開始する。 これらの gp100 および MART-1 TCR 形質導入細胞を別々に増殖させ、抗腫瘍活性について試験します。
- 操作されたリンパ球が分析証明書に概説されている厳格な基準に従って生物学的に活性であることが実証されると、患者は、シクロホスファミドとフルダラビンからなる化学放射線療法によるリンパ球除去準備レジメンと、600 cGy の全身照射を受け、続いて ex vivo 腫瘍反応性物質の静脈内注入が行われます。 、gp100 および MART-1 TCR 遺伝子導入細胞と IV アルデスロイキン (720,000 IU/kg q8h、最大 15 用量)。
- 患者は、gp100:154-162 ペプチドまたはフロイント不完全アジュバントに乳化された MART-1:26-35(27L) ペプチドのいずれかを受けるように無作為化されます。
- 患者は、身体検査、胸部、腹部、骨盤のコンピュータ断層撮影（CT）による腫瘍の完全な評価、および治療後4〜6週間の臨床検査評価を受け、その後約3〜4か月間、または研究外の基準が満たされるまで毎月行われます。
- この研究は、最初に21人の評価可能な患者が2つのコホートのそれぞれに登録される第II相最適設計を使用して実施されます。 コホートあたり 21 人の患者のいずれも完全な臨床反応を経験していない場合、それ以上の患者は登録されませんが、そのコホートに登録された最初の 21 人の評価可能な患者のうち 1 人以上が完全な臨床反応を示した場合、そのコホートへの発生はそれまで続きます。合計 41 人の評価可能な患者がそのコホートに登録されています。
- コホート 1 および 2 は、改正 D の承認を得て閉鎖されます。
コホート 3 および 4 は、改正 D の承認を得て開始されます。
- 末梢血単核細胞 (PBMC) は、白血球除去法 (約 5 倍の 10(9) 細胞) によって得られ、CD8+ 細胞は、刺激および形質導入される前に、Miltenyi CliniMACS 装置を使用して培養物から選択されます。 抗ｇｐ１００：１５４－１６２ ＴＣＲおよび抗ＭＡＲＴ－１：２７－３５ ＴＣＲレトロウイルスベクターでＣＤ８＋細胞の別々のアリコートを形質導入する。
- レトロウイルスベクターを含む上清に約10(8)から5倍の10(8)CD8+細胞を曝露することにより、形質導入を開始する。 これらの gp100 および MART-1 TCR 形質導入細胞を別々に増殖させ、抗腫瘍活性について試験します。
- 操作されたリンパ球が分析証明書に概説されている厳格な基準に従って生物学的に活性であることが実証されると、患者は、シクロホスファミドとフルダラビンからなる化学放射線療法によるリンパ球除去準備レジメンと、600 cGy の全身照射を受け、続いて ex vivo 腫瘍反応性物質の静脈内注入が行われます。 、gp100 および MART-1 TCR 遺伝子導入 CD8+ 細胞と IV アルデスロイキン (720,000 IU/kg q8h、最大 15 用量)。
- 患者は、フロイント不完全アジュバントに乳化されたｇｐ１００：１５４－１６２ペプチド（コホート３）またはＭＡＲＴ－１：２６－３５（２７Ｌ）ペプチド（コホート４）のいずれかを受けるように無作為化される。
- 患者は、身体検査、胸部、腹部および骨盤の CT による腫瘍の完全な評価、および治療後 4 ～ 6 週間の臨床検査評価を受け、その後、約 3 ～ 4 か月間、または試験の基準が満たされるまで毎月行われます。
- この研究は、最初に21人の評価可能な患者がコホート3および4のそれぞれに登録されるフェーズII最適設計を使用して実施されます。コホートあたり21人の患者のいずれも完全な臨床反応を経験しない場合、それ以上の患者は登録されませんが、そのコホートに登録された最初の 21 人の評価可能な患者のうち 1 人以上が完全な臨床反応を示し、その後、合計 41 人の評価可能な患者がそのコホートに登録されるまで、そのコホートへの増加が続きます。
研究の種類
介入
入学 (実際)
4
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Maryland
-
Bethesda、Maryland、アメリカ、20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年歳以上 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
- -測定可能な疾患を伴う転移性黒色腫。
- -以前にアルデスロイキン（IL-2）を投与されており、非応答者（進行性疾患）であるか、再発しています。
- -T細胞（MART-1）によって認識されるgp100およびメラノーマ抗原が陽性（少なくとも1プラスおよび5％以上） 臨床検査改善修正（CLIA）で免疫組織化学（IHC）によって評価される病理学研究所で承認されたテスト、がん研究センター (CCR)、国立がん研究所 (NCI)、国立衛生研究所 (NIH)。
- 18 歳以上。
- 恒久的な委任状に署名する意思がある。
- インフォームド コンセント ドキュメントを理解し、署名できる。
- -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）の臨床成績ステータス0または1。
- 3か月以上の平均余命。
- 両方の性別の患者は、この研究への登録時から準備療法を受けてから最大4か月間、避妊を実践することをいとわない必要があります。
- ヒト白血球抗原（HLA-A*0201）陽性であること
- 血清学:
- ヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体の血清陰性。 (このプロトコルで評価されている実験的治療は、無傷の免疫システムに依存します。 HIV 血清反応陽性の患者は、免疫能力が低下しているため、実験的治療に対する反応が鈍く、その毒性の影響を受けやすくなります。)
- 抗原が陰性でない限り、B型肝炎抗原およびC型肝炎抗体の血清陰性。
l.血液学:
- 絶対好中球数が1000/m^3を超える
- 白血球 (WBC) (3000/mm^3 以上。
- 血小板数が 100,000/mm^3 を超える。
- 8.0 g/dl を超えるヘモグロビン。
メートル。化学
- -血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）/アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）が正常上限の2.5倍以下。
- -血清クレアチニンが1.6 mg / dl以下。
- 総ビリルビンが 1.5 mg/dl 以下であること。ただし、総ビリルビンが 3.0 mg/dl 未満でなければならないギルバート症候群の患者を除く。
n.出産の可能性のある女性は、胎児に対する準備化学療法の潜在的に危険な影響のため、妊娠検査で陰性でなければなりません。
o. 患者が準備レジメンを受ける時点で、以前の全身療法から 4 週間以上経過している必要があり、患者の毒性はグレード 1 以下に回復している必要があります (脱毛症や白斑などの毒性を除く)。
p。以前の抗 CTLA4 (細胞傷害性 T リンパ球抗原 4) 抗体療法から 6 週間が経過して、抗体レベルが低下している必要があり、以前に抗 CTLA4 抗体を投与された患者は、正常な結腸生検を伴う正常な結腸内視鏡検査を受ける必要があります。
除外基準:
- 予備化学療法が胎児または乳児に与える潜在的な危険な影響のために、妊娠中または授乳中の出産の可能性のある女性。
- アクティブな全身感染;凝固障害または心血管系、呼吸器系または免疫系のその他の主要な医学的疾患;心筋梗塞;心不整脈;閉塞性または拘束性肺疾患。
- あらゆる形態の原発性免疫不全（重症複合免疫不全症など）。
- 全身ステロイド療法。
- -この研究で使用された薬剤のいずれかに対する重度の即時型過敏反応の病歴。
- 冠動脈血行再建術の歴史
- 以下の患者の左室駆出率 (LVEF) が 45% 未満であることが記録されています。
a) 心房細動、心室頻拍、2度または3度の心臓ブロックを含むがこれらに限定されない、臨床的に重大な心房および/または心室性不整脈
b) 60 歳以上の年齢
h.文書化された強制呼気量 1 (FEV1) は、以下の患者で予測される 60% 以下です。
- 喫煙歴が長い（過去2年以内に年間20箱以上）
- 呼吸困難の症状
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：TBI 600cGy + PBL + HD IL-2+gp100:154-162
0日目：自家形質導入CD8 + PBL（抗gp100：154 TCR PBLおよび抗MART-1 F5 TCR PBL）注入は、20〜30分かけて静脈内投与されます（最小5 x 10e8および最大2 x 10e11まで）形質導入された各リンパ球集団の）。
gp100:154-162 または MART-1:26-35(27) のいずれか 1 mg を、細胞注入前および 7 日目と 14 日目に投与するために、各大腿部への深部皮下注射により IFA で乳化します。
細胞注入の 24 時間以内に、アルデスロイキンの投与を 720,000 IU/kg/用量 IV として、8 時間ごとに 15 分かけて、最大 5 日間開始します (最大 15 用量)。 -1 日目 (総線量 6 Gy) 0.07 Gy/分の速度で。
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0日目：自家形質導入CD8 + PBL（抗gp100：154 TCR PBLおよび抗MART-1 F5 TCR PBL）注入は、20〜30分かけて静脈内投与されます（最小5 x 10e8および最大2 x 10e11まで）形質導入された各リンパ球集団の）。 gp100:154-162 または MART-1:26-35(27) のいずれか 1 mg を、細胞注入前および 7 日目と 14 日目に投与するために、各大腿部への深部皮下注射により IFA で乳化します。 0日目：自家形質導入CD8 + PBL（抗gp100：154 TCR PBLおよび抗MART-1 F5 TCR PBL）注入は、20〜30分かけて静脈内投与されます（最小5 x 10e8および最大2 x 10e11まで）形質導入された各リンパ球集団の）。 gp100:154-162 または MART-1:26-35(27) のいずれか 1 mg を、細胞注入前および 7 日目と 14 日目に投与するために、各大腿部への深部皮下注射により IFA で乳化します。
-2 日目に 2 回、-1 日目に 1 回 2Gy の TBI（総線量 6Gy）を 0.07Gy/分の割合で
細胞注入の24時間以内に、アルデスロイキンの投与を、720,000 IU/kg/用量のIVとして、8時間ごとに15分かけて、最大5日間開始する(最大15用量)。
他の名前：
-6 日目から -2 日目: フルダラビン 25 mg/m2/日 IVPB を毎日 15-30 分かけて 5 日間
他の名前：
-6日目から-5日目: シクロホスファミド60mg/kg/日×2日間、1時間×2日間、メスナ15mg/kg/日を含む250mlのD5WでIV。
他の名前：
0日目：自家形質導入CD8 + PBL（抗gp100：154 TCR PBLおよび抗MART-1 F5 TCR PBL）注入は、20〜30分かけて静脈内投与されます（最小5 x 10e8および最大2 x 10e11まで）形質導入された各リンパ球集団の）。 gp100:154-162 または theMART-1:26-35(27) のいずれか 1 mg を、細胞注入前および 7 日目と 14 日目に投与するために、各大腿部への深部皮下注射によって IFA で乳化します。 |
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実験的：TBI 600cGy+PBL+HD IL-2+MART-1:26-35(27L)
0日目：自家形質導入CD8 + PBL（抗gp100：154 TCR PBLおよび抗MART-1 F5 TCR PBL）注入は、20〜30分かけて静脈内投与されます（最小5 x 10e8および最大2 x 10e11まで）形質導入された各リンパ球集団の）。
gp100:154-162 または MART-1:26-35(27) のいずれか 1 mg を、細胞注入前および 7 日目と 14 日目に投与するために、各大腿部への深部皮下注射により IFA で乳化します。
細胞注入の 24 時間以内に、アルデスロイキンの投与を 720,000 IU/kg/用量 IV として、8 時間ごとに 15 分かけて、最大 5 日間開始します (最大 15 用量)。 -1 日目 (総線量 6 Gy) 0.07 Gy/分の速度で。
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0日目：自家形質導入CD8 + PBL（抗gp100：154 TCR PBLおよび抗MART-1 F5 TCR PBL）注入は、20〜30分かけて静脈内投与されます（最小5 x 10e8および最大2 x 10e11まで）形質導入された各リンパ球集団の）。 gp100:154-162 または MART-1:26-35(27) のいずれか 1 mg を、細胞注入前および 7 日目と 14 日目に投与するために、各大腿部への深部皮下注射により IFA で乳化します。
-2 日目に 2 回、-1 日目に 1 回 2Gy の TBI（総線量 6Gy）を 0.07Gy/分の割合で
細胞注入の24時間以内に、アルデスロイキンの投与を、720,000 IU/kg/用量のIVとして、8時間ごとに15分かけて、最大5日間開始する(最大15用量)。
他の名前：
-6 日目から -2 日目: フルダラビン 25 mg/m2/日 IVPB を毎日 15-30 分かけて 5 日間
他の名前：
-6日目から-5日目: シクロホスファミド60mg/kg/日×2日間、1時間×2日間、メスナ15mg/kg/日を含む250mlのD5WでIV。
他の名前：
0日目：自家形質導入CD8 + PBL（抗gp100：154 TCR PBLおよび抗MART-1 F5 TCR PBL）注入は、20〜30分かけて静脈内投与されます（最小5 x 10e8および最大2 x 10e11まで）形質導入された各リンパ球集団の）。 gp100:154-162 または MART-1:26-35(27) のいずれか 1 mg を、細胞注入前および 7 日目と 14 日目に投与するために、各大腿部への深部皮下注射により IFA で乳化します。 0日目：自家形質導入CD8 + PBL（抗gp100：154 TCR PBLおよび抗MART-1 F5 TCR PBL）注入は、20〜30分かけて静脈内投与されます（最小5 x 10e8および最大2 x 10e11まで）形質導入された各リンパ球集団の）。 gp100:154-162 または theMART-1:26-35(27) のいずれか 1 mg を、細胞注入前および 7 日目と 14 日目に投与するために、各大腿部への深部皮下注射によって IFA で乳化します。 |
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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転移性黒色腫患者の完全奏効率
時間枠：最初の治療レジメン後 4 ～ 6 週間ごと。患者の疾患や腫瘍の縮小が安定している場合は、完全な評価が 1 ～ 3 か月ごとに繰り返されます。
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完全な反応は、固形腫瘍における反応評価基準 (RECIST) 基準によって評価されました。
完全奏効とは、すべての標的病変が消失することです。
部分奏効とは、ベースラインの合計 LD を基準として、標的病変の最長直径 (LD) の合計が少なくとも 30% 減少することです。
進行とは、治療開始以降に記録された LD の最小値または 1 つまたは複数の新しい病変の出現を基準として、標的病変の LD の合計が少なくとも 20% 増加したことです。
安定した疾患は、PR の資格を得るのに十分な収縮でも、PD の資格を得るのに十分な増加でもない。
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最初の治療レジメン後 4 ～ 6 週間ごと。患者の疾患や腫瘍の縮小が安定している場合は、完全な評価が 1 ～ 3 か月ごとに繰り返されます。
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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毒性プロファイル
時間枠：32ヶ月
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有害事象のある参加者の数は次のとおりです。
有害事象の詳細なリストについては、有害事象モジュールを参照してください。
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32ヶ月
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Kawakami Y, Eliyahu S, Delgado CH, Robbins PF, Rivoltini L, Topalian SL, Miki T, Rosenberg SA. Cloning of the gene coding for a shared human melanoma antigen recognized by autologous T cells infiltrating into tumor. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994 Apr 26;91(9):3515-9. doi: 10.1073/pnas.91.9.3515.
- Kawakami Y, Eliyahu S, Sakaguchi K, Robbins PF, Rivoltini L, Yannelli JR, Appella E, Rosenberg SA. Identification of the immunodominant peptides of the MART-1 human melanoma antigen recognized by the majority of HLA-A2-restricted tumor infiltrating lymphocytes. J Exp Med. 1994 Jul 1;180(1):347-52. doi: 10.1084/jem.180.1.347.
- Abate-Daga D, Hanada K, Davis JL, Yang JC, Rosenberg SA, Morgan RA. Expression profiling of TCR-engineered T cells demonstrates overexpression of multiple inhibitory receptors in persisting lymphocytes. Blood. 2013 Aug 22;122(8):1399-410. doi: 10.1182/blood-2013-04-495531. Epub 2013 Jul 16.
- Kawakami Y, Eliyahu S, Delgado CH, Robbins PF, Sakaguchi K, Appella E, Yannelli JR, Adema GJ, Miki T, Rosenberg SA. Identification of a human melanoma antigen recognized by tumor-infiltrating lymphocytes associated with in vivo tumor rejection. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994 Jul 5;91(14):6458-62. doi: 10.1073/pnas.91.14.6458.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始
2008年12月1日
一次修了 (実際)
2011年8月1日
研究の完了 (実際)
2011年8月1日
試験登録日
最初に提出
2009年6月17日
QC基準を満たした最初の提出物
2009年6月17日
最初の投稿 (見積もり)
2009年6月18日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
2015年10月28日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2015年10月6日
最終確認日
2015年10月1日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 090051
- 09-C-0051
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