手術中の慢性スタチン使用が炎症と感染率に与える影響 (STAR-VaS2)

カナダでは、毎年約 170 万件の外科手術が行われていると推定されています。 残念なことに、周術期の合併症は珍しいことではなく、かなりの罹患率、死亡率、それに伴う費用が伴います。 今日まで、院内感染を減らすための最良の戦略は、無菌操作、タイムリーな予防的抗生物質、および優れた外科技術です。 これらの戦略にもかかわらず、主要な血管外科患者の少なくとも 5 人に 1 人が、手術後 30 日以内に何らかの種類の院内感染を起こすと推定されています。 この集団における感染症の直接的および間接的な死亡率を推定することは困難ですが、院内感染症は入院患者の死亡率の少なくとも 15% に寄与すると推定されています。

感染症が患者の死亡率に寄与する主な原因は、敗血症への進行によるものです。 敗血症はカナダ人の死亡原因の第 10 位であり、世界的にその発生率と重症度は増加しています。 関連する敗血症の死亡率は、人口や感染源によって異なりますが、通常は 30 ～ 60% です。 過去 5 年間で敗血症の管理が大幅に改善されたにもかかわらず、一般的に有効な予防薬や戦略はまだありません。 心筋梗塞や心不全などの心血管合併症は、大血管患者の 15% ではあまり一般的ではありませんが、死亡率は約 30 ～ 50% と驚くべきものです。 明らかに、これらの合併症を軽減するための戦略または治療法は、大きな利益をもたらす可能性があります. したがって、問題は、スタチン薬が敗血症、心血管合併症、またはその両方を軽減するかどうか、そしてもしそうなら、どのようにそうするかということです.

非手術環境における敗血症および急性冠症候群の病態生理学の理解は、管理に多大な進歩をもたらしました。 敗血症では、宿主防御反応における過剰で不適切で見当違いの反応が原因である可能性があります。 サイトカインが大量に放出されると、内皮機能障害が悪化し、凝固、血栓溶解、炎症、組織修復、および組織成長に影響を与えます。 修正されない場合、内皮細胞は直接死ぬか、アポトーシスの引き金によって死にます。 これは多臓器不全を引き起こし、最終的には死に至ります。 敗血症が最終的に内皮細胞の機能をどのように損ない、損傷するかは、おそらく多因子によるものです。 内皮一酸化窒素シンテターゼの障害が発生し、灌流障害および不適切な微小血管系凝固を引き起こします。

敗血症と非常によく似た方法で、急性冠症候群の重要な要素は炎症と内皮機能不全であるように見えます。 冠動脈プラークの破裂と血栓症が中心です。 周術期の心筋イベントは伝統的に需要と供給の問題であると言われていますが、この理論には議論があり、周術期の問題は手術以外のイベントと非常に似ていることが証拠によって示唆されています。 さまざまな炎症マーカー、特に C 反応性タンパク質のレベルの上昇は、有害な心血管イベントと関連しています。 同様に、血管内皮は、血管運動緊張、血栓症、血小板および白血球の相互作用の調節に関与しています。 内皮の機能不全も、冠動脈合併症の発症の中心的な要素であると考えられています。 内皮機能障害は周術期の設定で広く調査されていませんが、病態生理学的な類似性により、周術期の内皮機能不全が周術期の心筋イベントの発生に寄与している可能性があります。 したがって、周術期の炎症を制御し、内皮機能を改善し、冠動脈プラークを安定化するように設計された戦略は、周術期の冠動脈イベントと感染イベントの両方を減らす可能性があります。

動物とヒトの両方での研究は、スタチンが敗血症を予防および治療する可能性があることを強く示唆していますが、これらの効果を実証するためにヒトで前向き無作為化試験は実施されていません. 一部のスタチンは微生物の複製と感染性を直接弱めることが実証されていますが、スタチンが実際に保護的である場合、それは抗炎症作用と好ましい内皮作用によるものである可能性が高いことを主な証拠は示唆しています. スタチンによる内皮機能の改善は、冠状動脈プラークを安定化することによって心臓イベントを予防することが示唆されており、プラークの退行にさえ寄与する可能性があります。 スタチンは、内因性一酸化窒素合成酵素の内皮産生を回復させ、敗血症の設定で損なわれる臓器灌流および微小血管系血栓症を改善します。

したがって、提案された試験、STAR VaS II の目標は 2 つあります。まず、スタチンが炎症と内皮機能の周術期の有害な変化を用量依存的に鈍らせるかどうかを判断するのに役立ちます。 第二に、慢性的にスタチンの最大用量よりも低い用量を使用している患者が、周術期に用量を増やすべきかどうかを決定します。 C反応性タンパク質によって評価されるように、周術期の炎症に対するさまざまな用量のスタチンの影響、および上腕動脈の超音波によって評価されるように内皮機能を評価します。 手術前に慢性的に投与されたアトルバスタチンが炎症性変化または内皮機能を用量依存的に改善する場合、より低いスタチン用量で慢性的に投与されている患者は、周術期に用量を増加させるべきであると考えられます. ただし、低用量の患者が高用量の患者と同様の利益を経験した場合、推奨される周術期用量はおそらく低くなり、理論的にはスタチン薬のリスクと利益の比率がさらに改善されます. すべての患者は、CDC によって定義されている感染症について評価されます。