Impacto del uso crónico de estatinas durante la cirugía en las tasas de inflamación e infección (STAR-VaS2)

Se estima que cada año se realizan aproximadamente 1,7 millones de procedimientos quirúrgicos en Canadá. Desafortunadamente, las complicaciones perioperatorias no son infrecuentes y tienen una morbilidad, mortalidad y costos sustanciales asociados con ellas. Hasta la fecha, las mejores estrategias para reducir las infecciones nosocomiales son las prácticas asépticas, la profilaxis antibiótica oportuna y la buena técnica quirúrgica. A pesar de estas estrategias, se estima que al menos 1 de cada 5 pacientes de cirugía vascular mayor tendrá algún tipo de infección nosocomial dentro de los 30 días posteriores a su procedimiento. La mortalidad directa e indirecta de las infecciones en esta población es difícil de estimar, pero se estima que las infecciones nosocomiales contribuyen al menos al 15% de la mortalidad en pacientes hospitalizados.

La principal forma en que las infecciones contribuyen a la mortalidad de los pacientes es mediante la progresión a sepsis. La sepsis es la décima causa principal de muerte en los canadienses y en todo el mundo está aumentando en incidencia y gravedad. La mortalidad asociada a la sepsis varía según la población y la fuente de infección, pero suele oscilar entre el 30 y el 60%. A pesar de las mejoras significativas en el manejo de la sepsis en los últimos 5 años, todavía no existe una estrategia o medicación preventiva generalmente efectiva. Aunque las complicaciones cardiovasculares, incluidos el infarto de miocardio y la insuficiencia cardíaca, son menos frecuentes en el 15 % de los pacientes vasculares importantes, tienen una mortalidad asombrosa de alrededor del 30-50 %. Claramente, las estrategias o terapias para reducir estas complicaciones podrían tener profundos beneficios. Por lo tanto, las preguntas son si las estatinas reducen la sepsis, las complicaciones cardiovasculares o ambas y, si lo hacen, cómo podrían hacerlo.

La comprensión de la fisiopatología de la sepsis y los síndromes coronarios agudos en el entorno no quirúrgico ha dado lugar a enormes avances en el tratamiento. En la sepsis, es probable que la responsable sea una respuesta excesiva, inapropiada y equivocada en la respuesta de defensa del huésped. La liberación masiva de citoquinas exacerba la disfunción del endotelio que luego afecta la coagulación, la trombólisis, la inflamación, la reparación de tejidos y el crecimiento de tejidos. Si no se corrige, las células endoteliales mueren directamente o mediante el desencadenamiento de la apoptosis. Esto conduce a una disfunción multiorgánica y, en última instancia, a la muerte. La forma en que la sepsis afecta y daña en última instancia la función de las células endoteliales es probablemente multifactorial. Se produce un deterioro de la sintetasa de óxido nítrico endotelial que provoca un deterioro de la perfusión y una coagulación inadecuada de la microvasculatura.

De manera sorprendentemente similar a la sepsis, los elementos clave de los síndromes coronarios agudos parecen ser nuevamente la inflamación y la disfunción endotelial. La ruptura de las placas coronarias y la trombosis son centrales. Aunque tradicionalmente se dice que los eventos miocárdicos perioperatorios son problemas de oferta y demanda, esta teoría está en disputa y la evidencia sugiere que los problemas perioperatorios son muy similares a los eventos no operativos. Los niveles elevados de varios marcadores inflamatorios, en particular la proteína C reactiva, están asociados con eventos cardiovasculares adversos. De igual forma, el endotelio vascular es responsable de regular el tono vasomotor, la trombosis, las interacciones plaquetarias y leucocitarias. También se cree que la disfunción del endotelio es un componente central del desarrollo de complicaciones coronarias. Aunque la disfunción endotelial no se ha investigado ampliamente en el entorno perioperatorio, las similitudes fisiopatológicas hacen probable que la disfunción endotelial perioperatoria contribuya a la aparición de eventos miocárdicos perioperatorios. Por lo tanto, las estrategias diseñadas para controlar la inflamación perioperatoria, así como para mejorar la función endotelial y estabilizar la placa coronaria tienen el potencial de reducir los eventos coronarios e infecciosos perioperatorios.

Aunque los estudios tanto en animales como en humanos sugieren fuertemente que las estatinas pueden prevenir y tratar la sepsis, no se han realizado ensayos prospectivos aleatorios en humanos para demostrar estos efectos. Aunque se ha demostrado que algunas estatinas atenúan directamente la replicación y la infectividad de los microorganismos, la evidencia sugiere principalmente que si las estatinas son realmente protectoras, probablemente se deba a sus efectos antiinflamatorios y endoteliales favorables. Se ha sugerido que las estatinas mejoran la función endotelial para prevenir eventos cardíacos al estabilizar las placas coronarias e incluso pueden contribuir a la regresión de la placa. Las estatinas restauran la producción endotelial de óxido nítrico sintetasa endógeno, mejorando así la perfusión de los órganos y la trombosis de la microvasculatura que se ve afectada en el contexto de la sepsis.

Por lo tanto, los objetivos del ensayo propuesto, STAR VaS II, son dos: en primer lugar, ayudará a determinar si las estatinas atenúan los cambios perioperatorios adversos en la inflamación y la función endotelial de forma dependiente de la dosis. En segundo lugar, determinará si los pacientes que reciben crónicamente una dosis de estatina inferior a la máxima deben aumentar su dosis en el período perioperatorio. Evaluaremos la influencia de dosis variables de estatinas sobre la inflamación perioperatoria, evaluada por la proteína C reactiva, y la función endotelial evaluada por ecografía de la arteria braquial. Si la atorvastatina, administrada de forma crónica antes de la cirugía, mejora los cambios inflamatorios o la función endotelial de forma dependiente de la dosis, entonces es plausible que los pacientes que reciben dosis crónicas de estatina más bajas deban aumentar su dosis en el período perioperatorio. Sin embargo, si los pacientes que recibieron dosis más bajas experimentaron un beneficio similar al de los que recibieron dosis más altas, es posible que la dosis perioperatoria recomendada sea más baja y, en teoría, mejore aún más la relación riesgo-beneficio de una estatina. Todos los pacientes serán evaluados para infecciones según lo definido por los CDC.