Einfluss der chronischen Statinanwendung während der Operation auf Entzündungs- und Infektionsraten (STAR-VaS2)

Es wird geschätzt, dass in Kanada jedes Jahr etwa 1,7 Millionen chirurgische Eingriffe durchgeführt werden. Leider sind perioperative Komplikationen keine Seltenheit und mit erheblicher Morbidität, Mortalität und Kosten verbunden. Bis heute sind aseptische Praktiken, rechtzeitige prophylaktische Antibiotika und eine gute Operationstechnik die besten Strategien zur Reduzierung nosokomialer Infektionen. Trotz dieser Strategien wird geschätzt, dass mindestens 1 von 5 Patienten mit größeren Gefäßoperationen innerhalb von 30 Tagen nach dem Eingriff an irgendeiner Art von nosokomialer Infektion leiden wird. Die direkte und indirekte Mortalität durch Infektionen in dieser Population ist schwer abzuschätzen, aber nosokomiale Infektionen tragen schätzungsweise zu mindestens 15 % der Mortalität bei Krankenhauspatienten bei.

Infektionen tragen in erster Linie zur Patientensterblichkeit bei, indem sie zur Sepsis fortschreiten. Sepsis ist die zehnthäufigste Todesursache bei Kanadiern und nimmt weltweit an Häufigkeit und Schweregrad zu. Die mit Sepsis verbundene Sterblichkeit variiert je nach Population und Infektionsquelle, liegt jedoch normalerweise zwischen 30 und 60 %. Trotz signifikanter Verbesserungen im Sepsismanagement in den letzten 5 Jahren gibt es immer noch keine allgemein wirksame präventive Medikation oder Strategie. Obwohl kardiovaskuläre Komplikationen, einschließlich Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz, bei 15 % der Patienten mit schweren Gefäßerkrankungen weniger häufig sind, haben sie eine erstaunliche Sterblichkeit von etwa 30-50 %. Es ist klar, dass Strategien oder Therapien zur Reduzierung dieser Komplikationen tiefgreifende Vorteile haben könnten. Die Frage ist daher, ob Statin-Medikamente Sepsis, kardiovaskuläre Komplikationen oder beides reduzieren, und wenn ja, wie sie dies tun könnten.

Das Verständnis der Pathophysiologie von Sepsis und akuten Koronarsyndromen im nichtoperativen Umfeld hat zu enormen Fortschritten in der Behandlung geführt. Bei einer Sepsis ist wahrscheinlich eine übermäßige, unangemessene und fehlgeleitete Reaktion der Abwehrreaktion des Wirts dafür verantwortlich. Die massive Freisetzung von Zytokinen verschlimmert die Dysfunktion des Endothels, die sich dann auf Gerinnung, Thrombolyse, Entzündung, Gewebereparatur und Gewebewachstum auswirkt. Ohne Korrektur sterben die Endothelzellen entweder direkt oder durch Auslösen der Apoptose ab. Dies führt dann zu einer Multiorgandysfunktion und schließlich zum Tod. Wie Sepsis letztlich die Endothelzellfunktion beeinträchtigt und schädigt, ist wahrscheinlich multifaktoriell. Es tritt eine Beeinträchtigung der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthetase auf, die eine beeinträchtigte Perfusion und eine unangemessene Gerinnung der Mikrogefäße verursacht.

Auffallend ähnlich wie bei der Sepsis scheinen auch bei akuten Koronarsyndromen Entzündungen und endotheliale Dysfunktionen Schlüsselelemente zu sein. Ruptur von Koronarplaques und Thrombosen stehen im Mittelpunkt. Obwohl perioperative myokardiale Ereignisse traditionell als Angebots-Nachfrage-Probleme bezeichnet werden, ist diese Theorie umstritten, und es gibt Hinweise darauf, dass perioperative Probleme nicht-operativen Ereignissen sehr ähnlich sind. Erhöhte Werte verschiedener Entzündungsmarker, insbesondere des C-reaktiven Proteins, werden mit unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen in Verbindung gebracht. In ähnlicher Weise ist das vaskuläre Endothel für die Regulierung des vasomotorischen Tonus, der Thrombose, der Blutplättchen- und Leukozyten-Wechselwirkungen verantwortlich. Es wird auch angenommen, dass eine Dysfunktion des Endothels eine zentrale Komponente der Entwicklung von Koronarkomplikationen ist. Obwohl die endotheliale Dysfunktion im perioperativen Umfeld nicht umfassend untersucht wurde, machen es pathophysiologische Ähnlichkeiten wahrscheinlich, dass die perioperative endotheliale Dysfunktion zum Auftreten perioperativer myokardialer Ereignisse beiträgt. Daher haben Strategien zur Kontrolle perioperativer Entzündungen sowie zur Verbesserung der Endothelfunktion und zur Stabilisierung von Koronarplaque das Potenzial, sowohl perioperative koronare als auch infektiöse Ereignisse zu reduzieren.

Obwohl Studien an Tieren und Menschen stark darauf hindeuten, dass Statine Sepsis sowohl verhindern als auch behandeln können, wurden keine prospektiven randomisierten Studien am Menschen durchgeführt, um diese Wirkungen nachzuweisen. Obwohl gezeigt wurde, dass einige Statine die Replikation und Infektiosität von Mikroorganismen direkt dämpfen, deuten die Beweise in erster Linie darauf hin, dass, wenn Statine tatsächlich schützen, dies wahrscheinlich auf ihre entzündungshemmenden und günstigen endothelialen Wirkungen zurückzuführen ist. Eine Verbesserung der Endothelfunktion durch Statine wurde vorgeschlagen, um kardiale Ereignisse zu verhindern, indem koronare Plaques stabilisiert werden, und kann sogar zur Plaqueregression beitragen. Statine stellen die endotheliale Produktion der endogenen Stickoxid-Synthetase wieder her und verbessern so die Organperfusion und die Thrombose der Mikrogefäße, die im Rahmen einer Sepsis beeinträchtigt ist.

Die vorgeschlagene Studie STAR VaS II verfolgt daher zwei Ziele: Erstens soll sie dabei helfen festzustellen, ob Statin die nachteiligen perioperativen Veränderungen der Entzündung und der Endothelfunktion in dosisabhängiger Weise abschwächt. Zweitens wird bestimmt, ob bei Patienten, die chronisch unter einer niedrigeren als der maximalen Statindosis leiden, ihre Dosis in der perioperativen Phase erhöht werden sollte. Wir werden den Einfluss unterschiedlicher Statindosen auf die perioperative Entzündung bewerten, wie durch C-reaktives Protein und die Endothelfunktion, wie durch Brachialarterien-Ultraschall beurteilt. Wenn Atorvastatin, chronisch vor der Operation verabreicht, entzündliche Veränderungen oder die Endothelfunktion dosisabhängig verbessert, dann ist es plausibel, dass Patienten, die chronisch niedrigere Statindosen erhalten, ihre Dosis in der perioperativen Phase erhöhen sollten. Wenn jedoch Patienten mit niedrigeren Dosen einen ähnlichen Nutzen erfahren wie Patienten mit höheren Dosen, dann könnte die empfohlene perioperative Dosis möglicherweise niedriger sein, wodurch theoretisch das Risiko-Nutzen-Verhältnis für ein Statin-Medikament weiter verbessert wird. Alle Patienten werden auf Infektionen gemäß der CDC-Definition untersucht.