Impact de l'utilisation chronique de statines pendant la chirurgie sur les taux d'inflammation et d'infection (STAR-VaS2)

On estime qu'environ 1,7 million d'interventions chirurgicales sont pratiquées chaque année au Canada. Malheureusement, les complications périopératoires ne sont pas rares et entraînent une morbidité, une mortalité et des coûts substantiels qui leur sont associés. À ce jour, les meilleures stratégies pour réduire les infections nosocomiales sont des pratiques aseptiques, une antibiothérapie prophylactique opportune et une bonne technique chirurgicale. Malgré ces stratégies, on estime qu'au moins 1 patient sur 5 ayant subi une chirurgie vasculaire majeure aura un type d'infection nosocomiale dans les 30 jours suivant son intervention. La mortalité directe et indirecte des infections dans cette population est difficile à estimer mais on estime que les infections nosocomiales contribuent à au moins 15% de la mortalité chez les patients hospitalisés.

La principale manière dont les infections contribuent à la mortalité des patients est la progression vers la septicémie. La septicémie est la dixième cause de décès chez les Canadiens et dans le monde, son incidence et sa gravité augmentent. La mortalité associée à la septicémie varie selon la population et la source d'infection, mais se situe généralement entre 30 et 60 %. Malgré des améliorations significatives dans la prise en charge du sepsis au cours des 5 dernières années, il n'existe toujours pas de médicament ou de stratégie préventive généralement efficace. Bien que les complications cardiovasculaires, y compris l'infarctus du myocarde et l'insuffisance cardiaque, soient moins fréquentes chez 15 % des patients vasculaires majeurs, elles ont une mortalité stupéfiante d'environ 30 à 50 %. De toute évidence, des stratégies ou des thérapies visant à réduire ces complications pourraient avoir des avantages considérables. Les questions sont donc de savoir si les statines réduisent la septicémie, les complications cardiovasculaires ou les deux et, si elles le font, comment pourraient-elles le faire.

La compréhension de la physiopathologie de la septicémie et des syndromes coronariens aigus dans le cadre non opératoire a conduit à d'énormes progrès dans la prise en charge. Dans la septicémie, une réponse excessive, inappropriée et erronée dans la réponse de défense de l'hôte est probablement responsable. La libération massive de cytokines exacerbe le dysfonctionnement de l'endothélium qui a ensuite un impact sur la coagulation, la thrombolyse, l'inflammation, la réparation et la croissance des tissus. Si elles ne sont pas corrigées, les cellules endothéliales meurent directement ou par le déclenchement de l'apoptose. Cela conduit alors à un dysfonctionnement de plusieurs organes et finalement à la mort. La façon dont la septicémie altère et endommage finalement la fonction des cellules endothéliales est probablement multifactorielle. Il se produit une altération de la synthétase de l'oxyde nitrique endothélial qui provoque une altération de la perfusion et une coagulation inappropriée de la microvasculature.

D'une manière étonnamment similaire à la septicémie, les éléments clés des syndromes coronariens aigus semblent à nouveau être l'inflammation et le dysfonctionnement endothélial. La rupture des plaques coronaires et la thrombose sont centrales. Bien que les événements myocardiques périopératoires soient traditionnellement considérés comme des problèmes d'offre et de demande, cette théorie est contestée et les preuves suggèrent que les problèmes périopératoires sont très similaires aux événements non opératoires. Des niveaux élevés de divers marqueurs inflammatoires, en particulier la protéine C-réactive, sont associés à des événements cardiovasculaires indésirables. De même, l'endothélium vasculaire est responsable de la régulation du tonus vasomoteur, de la thrombose, des interactions plaquettaires et leucocytaires. On pense également que le dysfonctionnement de l'endothélium est un élément central du développement des complications coronariennes. Bien que la dysfonction endothéliale n'ait pas été largement étudiée dans le cadre périopératoire, les similitudes physiopathologiques rendent probable que la dysfonction endothéliale périopératoire contribue à la survenue d'événements myocardiques périopératoires. Ainsi, les stratégies conçues pour contrôler l'inflammation périopératoire, ainsi que pour améliorer la fonction endothéliale et stabiliser la plaque coronarienne ont le potentiel de réduire à la fois les événements coronaires et infectieux périopératoires.

Bien que des études chez l'animal et chez l'homme suggèrent fortement que les statines peuvent à la fois prévenir et traiter la septicémie, aucun essai prospectif randomisé chez l'homme n'a été mené pour démontrer ces effets. Bien qu'il ait été démontré que certaines statines atténuent directement la réplication et l'infectivité des micro-organismes, les preuves suggèrent principalement que si les statines sont effectivement protectrices, cela sera probablement dû à leurs effets anti-inflammatoires et endothéliaux favorables. L'amélioration de la fonction endothéliale par les statines a été suggérée pour prévenir les événements cardiaques en stabilisant les plaques coronaires et peut même contribuer à la régression des plaques. Les statines rétablissent la production endothéliale de l'oxyde nitrique synthétase endogène, améliorant ainsi la perfusion des organes et la thrombose microvasculaire qui est altérée dans le cadre d'une septicémie.

Les objectifs de l'essai proposé, STAR VaS II, sont donc doubles : premièrement, il aidera à déterminer si la statine atténue les modifications périopératoires indésirables de l'inflammation et de la fonction endothéliale de manière dose-dépendante. Deuxièmement, il déterminera si les patients recevant chroniquement une dose de statine inférieure à la dose maximale devraient voir leur dose augmentée pendant la période périopératoire. Nous évaluerons l'influence de doses variables de statines sur l'inflammation périopératoire, telle qu'évaluée par la protéine C-réactive, et la fonction endothéliale, telle qu'évaluée par l'échographie de l'artère brachiale. Si l'atorvastatine, administrée de manière chronique avant la chirurgie, améliore les modifications inflammatoires ou la fonction endothéliale de manière dose-dépendante, il est alors plausible que les patients recevant chroniquement des doses de statines plus faibles voient leur dose augmentée pendant la période périopératoire. Cependant, si les patients recevant des doses plus faibles éprouvaient des avantages similaires à ceux recevant des doses plus élevées, il est concevable que la dose périopératoire recommandée puisse être inférieure, améliorant ainsi théoriquement davantage le rapport risque-bénéfice d'un médicament à base de statine. Tous les patients seront évalués pour les infections telles que définies par le CDC.