Impacto do uso crônico de estatina durante a cirurgia nas taxas de inflamação e infecção (STAR-VaS2)

Estima-se que aproximadamente 1,7 milhão de procedimentos cirúrgicos sejam realizados a cada ano no Canadá. Infelizmente, as complicações perioperatórias não são uma ocorrência incomum e têm substancial morbidade, mortalidade e custos associados a elas. Até o momento, as melhores estratégias para reduzir infecções nosocomiais são práticas assépticas, antibióticos profiláticos oportunos e boa técnica cirúrgica. Apesar dessas estratégias, estima-se que pelo menos 1 em cada 5 grandes pacientes de cirurgia vascular terá algum tipo de infecção nosocomial dentro de 30 dias após o procedimento. A mortalidade direta e indireta de infecções nessa população é difícil de estimar, mas estima-se que as infecções nosocomiais contribuam com pelo menos 15% da mortalidade em pacientes hospitalizados.

A principal maneira pela qual as infecções contribuem para a mortalidade do paciente é pela progressão para sepse. A sepse é a décima principal causa de morte em canadenses e em todo o mundo está aumentando em incidência e gravidade. A mortalidade associada à sepse varia de acordo com a população e a fonte de infecção, mas geralmente fica entre 30-60%. Apesar das melhorias significativas no tratamento da sepse nos últimos 5 anos, ainda não existe uma medicação ou estratégia preventiva eficaz. Embora as complicações cardiovasculares, incluindo infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca, sejam menos comuns em 15% dos pacientes vasculares graves, elas apresentam uma mortalidade impressionante de cerca de 30-50%. Claramente, estratégias ou terapias para reduzir essas complicações podem trazer benefícios profundos. As questões são, portanto, se as estatinas reduzem a sepse, as complicações cardiovasculares ou ambas e, se o fizerem, como podem fazê-lo.

A compreensão da fisiopatologia da sepse e das síndromes coronarianas agudas no ambiente não operatório levou a enormes avanços no tratamento. Na sepse, uma resposta excessiva, inapropriada e equivocada na resposta de defesa do hospedeiro provavelmente é responsável. A liberação maciça de citocinas exacerba a disfunção do endotélio que afeta a coagulação, a trombólise, a inflamação, o reparo tecidual e o crescimento tecidual. Se não corrigidas, as células endoteliais morrem diretamente ou através do desencadeamento da apoptose. Isso então leva à disfunção de múltiplos órgãos e, finalmente, à morte. Como a sepse acaba prejudicando e danificando a função das células endoteliais é provavelmente multifatorial. Ocorre comprometimento da sintetase de óxido nítrico endotelial que causa perfusão prejudicada e coagulação inadequada da microvasculatura.

De maneira surpreendentemente semelhante à sepse, os elementos-chave das síndromes coronarianas agudas novamente parecem ser a inflamação e a disfunção endotelial. A ruptura das placas coronárias e a trombose são centrais. Embora os eventos miocárdicos perioperatórios sejam tradicionalmente considerados problemas de oferta e demanda, essa teoria é contestada e as evidências sugerem que os problemas perioperatórios são muito semelhantes aos eventos não operatórios. Níveis elevados de vários marcadores inflamatórios, particularmente proteína C reativa, estão associados a eventos cardiovasculares adversos. Da mesma forma, o endotélio vascular é responsável pela regulação do tônus ​​vasomotor, trombose, interações plaquetárias e leucocitárias. Acredita-se também que a disfunção do endotélio seja um componente central do desenvolvimento de complicações coronárias. Embora a disfunção endotelial não tenha sido extensivamente investigada no cenário perioperatório, as semelhanças fisiopatológicas tornam provável que a disfunção endotelial perioperatória contribua para a ocorrência de eventos miocárdicos perioperatórios. Assim, estratégias destinadas a controlar a inflamação perioperatória, bem como melhorar a função endotelial e estabilizar a placa coronária têm o potencial de reduzir eventos coronários e infecciosos perioperatórios.

Embora estudos em animais e humanos sugiram fortemente que as estatinas podem prevenir e tratar a sepse, nenhum estudo randomizado prospectivo em humanos foi conduzido para demonstrar esses efeitos. Embora algumas estatinas tenham demonstrado atenuar diretamente a replicação e a infecciosidade dos microorganismos, as evidências sugerem principalmente que, se as estatinas são realmente protetoras, provavelmente isso se deve a seus efeitos anti-inflamatórios e endoteliais favoráveis. A melhora da função endotelial pelas estatinas tem sido sugerida para prevenir eventos cardíacos pela estabilização das placas coronárias e pode até contribuir para a regressão da placa. As estatinas restauram a produção endotelial de óxido nítrico sintetase endógena, melhorando assim a perfusão dos órgãos e a trombose da microvasculatura que é prejudicada no cenário de sepse.

Os objetivos do estudo proposto, STAR VaS II, são, portanto, duplos: primeiro, ajudará a determinar se a estatina atenua as alterações perioperatórias adversas na inflamação e na função endotelial de maneira dose-dependente. Em segundo lugar, determinará se os pacientes cronicamente em dose inferior à máxima de estatina devem ter sua dose aumentada no período perioperatório. Avaliaremos a influência de doses variadas de estatinas na inflamação perioperatória, avaliada pela proteína C-reativa, e na função endotelial avaliada pela ultrassonografia da artéria braquial. Se a atorvastatina, administrada cronicamente antes da cirurgia, melhora as alterações inflamatórias ou a função endotelial de forma dependente da dose, então é plausível que os pacientes cronicamente em doses mais baixas de estatina devam ter sua dose aumentada no período perioperatório. Se, no entanto, os pacientes com doses mais baixas experimentaram benefícios semelhantes, como aqueles com doses mais altas, então, concebivelmente, a dose perioperatória recomendada poderia ser menor, melhorando teoricamente ainda mais a relação risco-benefício para uma droga estatina. Todos os pacientes serão avaliados quanto a infecções, conforme definido pelo CDC.