Wpływ przewlekłego stosowania statyn podczas operacji na stany zapalne i wskaźniki infekcji (STAR-VaS2)

Szacuje się, że każdego roku w Kanadzie wykonuje się około 1,7 miliona zabiegów chirurgicznych. Niestety, powikłania okołooperacyjne nie należą do rzadkości i wiążą się ze znaczną chorobowością, śmiertelnością i kosztami. Jak dotąd najlepszą strategią ograniczania zakażeń szpitalnych są praktyki aseptyczne, terminowe profilaktyczne stosowanie antybiotyków i dobra technika chirurgiczna. Pomimo tych strategii szacuje się, że co najmniej 1 na 5 dużych pacjentów z chirurgią naczyniową będzie miał jakiś rodzaj zakażenia szpitalnego w ciągu 30 dni od zabiegu. Bezpośrednia i pośrednia śmiertelność zakażeń w tej populacji jest trudna do oszacowania, ale szacuje się, że zakażenia szpitalne odpowiadają za co najmniej 15% śmiertelności wśród hospitalizowanych pacjentów.

Głównym sposobem, w jaki infekcje przyczyniają się do śmiertelności pacjentów, jest progresja do sepsy. Sepsa jest dziesiątą najczęstszą przyczyną śmierci Kanadyjczyków, a jej częstość występowania i nasilenie wzrasta na całym świecie. Śmiertelność związana z posocznicą różni się w zależności od populacji i źródła zakażenia, ale zwykle wynosi od 30 do 60%. Pomimo znacznej poprawy w leczeniu sepsy w ciągu ostatnich 5 lat, nadal nie ma ogólnie skutecznego leku ani strategii zapobiegawczej. Chociaż powikłania sercowo-naczyniowe, w tym zawał mięśnia sercowego i niewydolność serca, występują rzadziej u 15% pacjentów z poważnymi chorobami naczyniowymi, ich śmiertelność wynosi około 30-50%. Oczywiście strategie lub terapie mające na celu zmniejszenie tych powikłań mogą przynieść ogromne korzyści. Pojawiają się zatem pytania, czy statyny zmniejszają posocznicę, powikłania sercowo-naczyniowe lub jedno i drugie, a jeśli tak, to w jaki sposób mogą to robić.

Zrozumienie patofizjologii sepsy i ostrych zespołów wieńcowych w warunkach nieoperacyjnych doprowadziło do ogromnego postępu w leczeniu. W posocznicy prawdopodobnie odpowiedzialna jest nadmierna, niewłaściwa i błędna reakcja w odpowiedzi obronnej gospodarza. Masywne uwalnianie cytokin zaostrza dysfunkcję śródbłonka, która następnie wpływa na koagulację, trombolizę, stan zapalny, naprawę tkanek i wzrost tkanek. Jeśli nie zostanie to skorygowane, komórki śródbłonka obumierają bezpośrednio lub w wyniku wywołania apoptozy. Prowadzi to następnie do dysfunkcji wielonarządowych i ostatecznie do śmierci. To, w jaki sposób posocznica ostatecznie upośledza i uszkadza funkcję komórek śródbłonka, jest prawdopodobnie wieloczynnikowe. Dochodzi do upośledzenia śródbłonkowej syntetazy tlenku azotu, co powoduje upośledzenie perfuzji i nieprawidłową koagulację mikrokrążenia.

W uderzająco podobny sposób jak posocznica, kluczowymi elementami ostrych zespołów wieńcowych ponownie wydają się stan zapalny i dysfunkcja śródbłonka. Pęknięcie płytek wieńcowych i zakrzepica są centralne. Chociaż okołooperacyjne zdarzenia mięśnia sercowego są tradycyjnie uważane za problemy podaży i popytu, teoria ta jest sporna, a dowody sugerują, że problemy okołooperacyjne są bardzo podobne do zdarzeń nieoperacyjnych. Podwyższone poziomy różnych markerów stanu zapalnego, zwłaszcza białka C-reaktywnego, są związane z niepożądanymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi. Podobnie śródbłonek naczyniowy jest odpowiedzialny za regulację napięcia naczynioruchowego, zakrzepicę, interakcje płytek krwi i leukocytów. Uważa się również, że dysfunkcja śródbłonka jest głównym składnikiem rozwoju powikłań wieńcowych. Chociaż dysfunkcja śródbłonka nie była dokładnie badana w okresie okołooperacyjnym, podobieństwa patofizjologiczne sprawiają, że prawdopodobne jest, że dysfunkcja śródbłonka w okresie okołooperacyjnym przyczynia się do występowania okołooperacyjnych incydentów mięśnia sercowego. Tak więc strategie zaprojektowane w celu kontrolowania okołooperacyjnego stanu zapalnego, a także poprawy funkcji śródbłonka i stabilizacji płytki wieńcowej mogą potencjalnie zmniejszyć zarówno okołooperacyjne zdarzenia wieńcowe, jak i zakaźne.

Chociaż badania zarówno na zwierzętach, jak i na ludziach zdecydowanie sugerują, że statyny mogą zarówno zapobiegać, jak i leczyć posocznicę, nie przeprowadzono prospektywnych badań z randomizacją na ludziach, aby wykazać te efekty. Chociaż wykazano, że niektóre statyny bezpośrednio osłabiają replikację i zakaźność mikroorganizmów, dowody sugerują przede wszystkim, że jeśli statyny faktycznie działają ochronnie, będzie to prawdopodobnie spowodowane ich działaniem przeciwzapalnym i korzystnym dla śródbłonka. Sugeruje się, że poprawa funkcji śródbłonka przez statyny zapobiega incydentom sercowym poprzez stabilizację płytek wieńcowych, a nawet może przyczynić się do regresji blaszek miażdżycowych. Statyny przywracają śródbłonkową produkcję endogennej syntetazy tlenku azotu, poprawiając w ten sposób perfuzję narządów i zakrzepicę naczyń mikrokrążenia, która jest upośledzona w przebiegu posocznicy.

Cele proponowanego badania STAR VaS II są zatem dwojakie: po pierwsze, pomoże to ustalić, czy statyna osłabia niekorzystne okołooperacyjne zmiany stanu zapalnego i funkcji śródbłonka w sposób zależny od dawki. Po drugie, określi, czy pacjentom przewlekle przyjmującym dawki statyny niższe niż maksymalne należy zwiększyć dawkę w okresie okołooperacyjnym. Ocenimy wpływ różnych dawek statyn na okołooperacyjny stan zapalny oceniany na podstawie białka C-reaktywnego oraz funkcję śródbłonka ocenianą za pomocą ultrasonografii tętnicy ramiennej. Jeśli atorwastatyna przewlekle podawana przed operacją poprawia zmiany zapalne lub funkcję śródbłonka w sposób zależny od dawki, to jest prawdopodobne, że pacjenci przewlekle przyjmujący mniejsze dawki statyn powinni mieć zwiększoną dawkę w okresie okołooperacyjnym. Jeśli jednak pacjenci otrzymujący mniejsze dawki odnieśli podobne korzyści, jak pacjenci otrzymujący wyższe dawki, wówczas zalecana dawka okołooperacyjna mogłaby być niższa, co teoretycznie jeszcze bardziej poprawiłoby stosunek ryzyka do korzyści dla leku statynowego. Wszyscy pacjenci zostaną poddani ocenie pod kątem infekcji zgodnie z definicją CDC.