Innvirkning av kronisk statinbruk under kirurgi på betennelses- og infeksjonsrater (STAR-VaS2)

Det er anslått at ca. 1,7 millioner kirurgiske prosedyrer utføres hvert år i Canada. Dessverre er perioperative komplikasjoner ikke en uvanlig forekomst og har betydelig sykelighet, dødelighet og kostnader forbundet med dem. Til dags dato er de beste strategiene for å redusere nosokomiale infeksjoner aseptisk praksis, rettidig profylaktisk antibiotika og god kirurgisk teknikk. Til tross for disse strategiene, anslås det at minst 1 av 5 større karkirurgiske pasienter vil ha en eller annen type sykehusinfeksjon innen 30 dager etter prosedyren. Den direkte og indirekte dødeligheten av infeksjoner i denne populasjonen er vanskelig å estimere, men sykehusinfeksjoner anslås å bidra til minst 15 % av dødeligheten hos innlagte pasienter.

Den primære måten infeksjoner bidrar til pasientdødelighet på er ved progresjon til sepsis. Sepsis er den tiende ledende dødsårsaken i kanadiere og øker over hele verden i forekomst og alvorlighetsgrad. Den assosierte dødeligheten av sepsis varierer etter populasjon og infeksjonskilde, men er vanligvis mellom 30-60 %. Til tross for betydelige forbedringer i behandlingen av sepsis de siste 5 årene, er det fortsatt ingen generell effektiv forebyggende medisinering eller strategi. Selv om kardiovaskulære komplikasjoner, inkludert hjerteinfarkt og hjertesvikt, er mindre vanlige hos 15 % av store karpasienter, har de en svimlende dødelighet på rundt 30-50 %. Det er klart at strategier eller terapier for å redusere disse komplikasjonene kan ha store fordeler. Spørsmålene er derfor om statiner reduserer sepsis, kardiovaskulære komplikasjoner eller begge deler, og hvis de gjør det, hvordan kan de gjøre det.

Forståelse av patofysiologien til sepsis og akutte koronare syndromer i ikke-operative omgivelser har ført til enorme fremskritt i behandlingen. Ved sepsis er en overdreven, upassende og feilaktig respons i vertsforsvarsresponsen sannsynligvis ansvarlig. Massiv cytokinfrigjøring forverrer endoteldysfunksjon som deretter påvirker koagulasjon, trombolyse, betennelse, vevsreparasjon og vevsvekst. Hvis det ikke korrigeres, dør endotelcellene enten direkte eller gjennom utløsning av apoptose. Dette fører deretter til multiorgan dysfunksjon og til slutt død. Hvordan sepsis til slutt svekker og skader endotelcellefunksjonen er sannsynligvis multifaktoralt. Det oppstår svekkelse av endotelial nitrogenoksidsyntetase som forårsaker svekket perfusjon og uhensiktsmessig mikrovaskulaturkoagulasjon.

På en slående lik måte som sepsis, ser nøkkelelementene til akutte koronare syndromer ut til å være betennelse og endotelial dysfunksjon. Ruptur av koronar plakk og trombose står sentralt. Selv om perioperative myokardhendelser tradisjonelt sies å være tilbud-etterspørselsproblemer, er denne teorien omstridt, og bevis tyder på at perioperative problemer ligner veldig på ikke-operative hendelser. Forhøyede nivåer av ulike inflammatoriske markører, spesielt C-reaktivt protein, er assosiert med uønskede kardiovaskulære hendelser. På samme måte er det vaskulære endotelet ansvarlig for å regulere vasomotorisk tonus, trombose, blodplate- og leukocyttinteraksjoner. Dysfunksjon av endotelet antas også å være en sentral komponent i utviklingen av koronare komplikasjoner. Selv om endoteldysfunksjon ikke har blitt grundig undersøkt i perioperativ setting, gjør patofysiologiske likheter det sannsynlig at perioperativ endotel dysfunksjon bidrar til forekomsten av perioperative myokardhendelser. Dermed har strategier utviklet for å kontrollere perioperativ betennelse, samt å forbedre endotelfunksjonen og stabilisere koronar plakk, potensial til å redusere både perioperative koronare og smittsomme hendelser.

Selv om studier på både dyr og mennesker sterkt antyder at statiner kan både forebygge og behandle sepsis, har ingen prospektive randomiserte studier på mennesker blitt utført for å demonstrere disse effektene. Selv om noen statiner har vist seg å direkte svekke replikasjon og smitteevne av mikroorganismer, tyder bevisene først og fremst på at hvis statiner faktisk er beskyttende, vil det sannsynligvis være på grunn av deres antiinflammatoriske og gunstige endoteleffekter. Forbedring av endotelfunksjonen med statiner har blitt foreslått for å forhindre hjertehendelser ved å stabilisere koronar plakk og kan til og med bidra til plakkregresjon. Statiner gjenoppretter endotelproduksjonen av endogen nitrogenoksidsyntetase, og forbedrer dermed organperfusjon og mikrovaskulaturtrombose som er svekket ved sepsis.

Målene for den foreslåtte studien, STAR VaS II, er derfor todelt: For det første vil det bidra til å avgjøre om statin sløver de uønskede perioperative endringene i betennelse og endotelfunksjon på en doseavhengig måte. For det andre vil det avgjøre om pasienter som er kronisk på lavere enn maksimal statindose bør få økt dose i den perioperative perioden. Vi vil evaluere påvirkningen av varierende doser statiner på perioperativ inflammasjon, vurdert ved C-reaktivt protein, og endotelfunksjon som vurdert ved ultralyd av brachial arterie. Hvis atorvastatin, kronisk administrert før operasjon, forbedrer inflammatoriske endringer eller endotelfunksjon på en doseavhengig måte, er det sannsynlig at pasienter som er kronisk på lavere statindoser bør få økt dose i den perioperative perioden. Hvis imidlertid pasienter på lavere doser opplevde lignende fordeler som de på høyere doser, kan det tenkes at den anbefalte perioperative dosen kan være lavere, og dermed teoretisk forbedre risiko-nytte-forholdet for et statinlegemiddel ytterligere. Alle pasienter vil bli vurdert for infeksjoner som definert av CDC.