Влияние длительного использования статинов во время операции на воспаление и частоту инфекций (STAR-VaS2)

По оценкам, в Канаде ежегодно проводится около 1,7 миллиона хирургических операций. К сожалению, периоперационные осложнения не являются редкостью и связаны со значительной заболеваемостью, смертностью и расходами. На сегодняшний день лучшими стратегиями снижения внутрибольничных инфекций являются асептическая практика, своевременная профилактическая антибиотикотерапия и хорошая хирургическая техника. Несмотря на эти стратегии, предполагается, что по крайней мере у 1 из 5 пациентов, перенесших крупные сосудистые хирургические вмешательства, в течение 30 дней после операции возникнет какая-либо внутрибольничная инфекция. Прямую и косвенную смертность от инфекций в этой популяции трудно оценить, но, по оценкам, на внутрибольничные инфекции приходится не менее 15% смертности госпитализированных пациентов.

Основным способом, которым инфекции способствуют смертности пациентов, является прогрессирование до сепсиса. Сепсис является десятой по значимости причиной смерти у канадцев, и во всем мире его заболеваемость и тяжесть увеличиваются. Связанная с сепсисом смертность варьируется в зависимости от населения и источника инфекции, но обычно составляет от 30 до 60%. Несмотря на значительные улучшения в лечении сепсиса за последние 5 лет, до сих пор не существует общеэффективных профилактических препаратов или стратегий. Хотя сердечно-сосудистые осложнения, включая инфаркт миокарда и сердечную недостаточность, менее распространены у 15% пациентов с крупными сосудистыми заболеваниями, смертность от них составляет около 30-50%. Очевидно, что стратегии или методы лечения, направленные на уменьшение этих осложнений, могут иметь значительные преимущества. Таким образом, вопросы заключаются в том, уменьшают ли статины сепсис, сердечно-сосудистые осложнения или и то, и другое, и если да, то каким образом.

Понимание патофизиологии сепсиса и острых коронарных синдромов в консервативных условиях привело к огромным достижениям в лечении. При сепсисе, вероятно, виновата чрезмерная, неадекватная и ошибочная реакция защитной реакции хозяина. Массивный выброс цитокинов усугубляет дисфункцию эндотелия, что затем влияет на коагуляцию, тромболизис, воспаление, восстановление и рост тканей. Если не исправить, эндотелиальные клетки либо погибают напрямую, либо в результате запуска апоптоза. Затем это приводит к полиорганной дисфункции и, в конечном итоге, к смерти. То, как сепсис в конечном итоге ухудшает и повреждает функцию эндотелиальных клеток, вероятно, является многофакторным. Происходит нарушение эндотелиальной синтетазы оксида азота, что вызывает нарушение перфузии и неадекватную коагуляцию микроциркуляторного русла.

Поразительно похоже на сепсис, ключевыми элементами острого коронарного синдрома снова являются воспаление и эндотелиальная дисфункция. Разрыв коронарных бляшек и тромбоз являются центральными. Хотя традиционно считается, что периоперационные инфаркты являются проблемами спроса и предложения, эта теория оспаривается, и данные свидетельствуют о том, что периоперационные проблемы очень похожи на неоперационные события. Повышенные уровни различных воспалительных маркеров, особенно С-реактивного белка, связаны с неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями. Точно так же сосудистый эндотелий отвечает за регуляцию вазомоторного тонуса, тромбоза, взаимодействий тромбоцитов и лейкоцитов. Дисфункция эндотелия также считается центральным компонентом развития коронарных осложнений. Хотя эндотелиальная дисфункция в периоперационном периоде тщательно не изучалась, патофизиологическое сходство делает вероятным, что периоперационная эндотелиальная дисфункция способствует возникновению периоперационных инфарктов миокарда. Таким образом, стратегии, разработанные для контроля периоперационного воспаления, а также для улучшения функции эндотелия и стабилизации коронарной бляшки, могут уменьшить как периоперационные коронарные, так и инфекционные события.

Хотя исследования как на животных, так и на людях убедительно свидетельствуют о том, что статины могут как предотвращать, так и лечить сепсис, проспективных рандомизированных исследований на людях, демонстрирующих эти эффекты, не проводилось. Хотя было продемонстрировано, что некоторые статины непосредственно подавляют репликацию и инфекционность микроорганизмов, данные в первую очередь свидетельствуют о том, что если статины действительно защищают, то это, вероятно, будет связано с их противовоспалительным и благоприятным эндотелиальным действием. Предполагается, что улучшение эндотелиальной функции с помощью статинов предотвращает сердечные события за счет стабилизации коронарных бляшек и может даже способствовать регрессии бляшек. Статины восстанавливают эндотелиальную продукцию эндогенной синтетазы оксида азота, тем самым улучшая перфузию органов и тромбоз микроциркуляторного русла, который нарушается на фоне сепсиса.

Таким образом, предлагаемое исследование STAR VaS II преследует две цели: во-первых, оно поможет определить, притупляет ли статин неблагоприятные периоперационные изменения воспаления и функции эндотелия дозозависимым образом. Во-вторых, это определит, следует ли пациентам, постоянно принимающим дозы статинов ниже максимальной, увеличивать их дозу в периоперационном периоде. Мы оценим влияние различных доз статинов на периоперационное воспаление, оцениваемое по С-реактивному белку, и эндотелиальную функцию, оцениваемую с помощью УЗИ плечевой артерии. Если аторвастатин, постоянно вводимый перед операцией, улучшает воспалительные изменения или функцию эндотелия дозозависимым образом, то вполне вероятно, что пациентам, постоянно принимающим более низкие дозы статинов, следует увеличить дозу в периоперационном периоде. Однако, если бы пациенты, получавшие более низкие дозы, получали такой же положительный эффект, как и пациенты, получавшие более высокие дозы, то, вероятно, рекомендуемая периоперационная доза могла бы быть ниже, что теоретически еще больше улучшило бы соотношение риска и пользы для статинов. Все пациенты будут обследованы на инфекции в соответствии с определением CDC.