Impatto dell'uso cronico di statine durante l'intervento chirurgico sui tassi di infiammazione e infezione (STAR-VaS2)

Si stima che ogni anno in Canada vengano eseguiti circa 1,7 milioni di interventi chirurgici. Sfortunatamente, le complicanze perioperatorie non sono un evento raro e sono associate a morbilità, mortalità e costi sostanziali. Ad oggi, le migliori strategie per ridurre le infezioni nosocomiali sono pratiche asettiche, profilassi antibiotiche tempestive e una buona tecnica chirurgica. Nonostante queste strategie, si stima che almeno 1 paziente su 5 di chirurgia vascolare maggiore avrà qualche tipo di infezione nosocomiale entro 30 giorni dalla procedura. La mortalità diretta e indiretta delle infezioni in questa popolazione è difficile da stimare, ma si stima che le infezioni nosocomiali contribuiscano ad almeno il 15% della mortalità nei pazienti ospedalizzati.

Il modo principale in cui le infezioni contribuiscono alla mortalità dei pazienti è la progressione verso la sepsi. La sepsi è la decima causa di morte nei canadesi e in tutto il mondo sta aumentando in incidenza e gravità. La mortalità associata alla sepsi varia a seconda della popolazione e della fonte di infezione, ma di solito è compresa tra il 30 e il 60%. Nonostante i significativi miglioramenti nella gestione della sepsi negli ultimi 5 anni, non esistono ancora farmaci o strategie preventive generalmente efficaci. Sebbene le complicanze cardiovascolari, tra cui l'infarto del miocardio e l'insufficienza cardiaca, siano meno comuni nel 15% dei pazienti vascolari maggiori, hanno una mortalità sbalorditiva di circa il 30-50%. Chiaramente, strategie o terapie per ridurre queste complicanze potrebbero avere profondi benefici. Le domande sono quindi se le statine riducano la sepsi, le complicanze cardiovascolari o entrambe e, se lo fanno, come potrebbero farlo.

La comprensione della fisiopatologia della sepsi e delle sindromi coronariche acute nel contesto non operatorio ha portato a enormi progressi nella gestione. Nella sepsi, è probabile che sia responsabile una risposta eccessiva, inappropriata e fuorviante nella risposta di difesa dell'ospite. Il massiccio rilascio di citochine esacerba la disfunzione dell'endotelio che quindi influisce sulla coagulazione, la trombolisi, l'infiammazione, la riparazione dei tessuti e la crescita dei tessuti. Se non corrette, le cellule endoteliali muoiono direttamente o attraverso l'innesco dell'apoptosi. Questo porta quindi alla disfunzione multiorgano e alla fine alla morte. Il modo in cui la sepsi alla fine compromette e danneggia la funzione delle cellule endoteliali è probabilmente multifattoriale. Si verifica una compromissione della sintetasi dell'ossido nitrico endoteliale che causa una perfusione compromessa e una coagulazione microvascolare inappropriata.

In modo sorprendentemente simile alla sepsi, gli elementi chiave delle sindromi coronariche acute sembrano ancora essere l'infiammazione e la disfunzione endoteliale. La rottura delle placche coronariche e la trombosi sono centrali. Sebbene gli eventi miocardici perioperatori siano tradizionalmente considerati problemi di domanda-offerta, questa teoria è controversa e l'evidenza suggerisce che i problemi perioperatori sono molto simili agli eventi non operatori. Livelli elevati di vari marcatori infiammatori, in particolare la proteina C-reattiva, sono associati a eventi avversi cardiovascolari. Allo stesso modo, l'endotelio vascolare è responsabile della regolazione del tono vasomotorio, della trombosi, delle interazioni piastriniche e leucocitarie. Si ritiene inoltre che la disfunzione dell'endotelio sia una componente centrale dello sviluppo delle complicanze coronariche. Sebbene la disfunzione endoteliale non sia stata ampiamente studiata in ambito perioperatorio, le somiglianze fisiopatologiche rendono probabile che la disfunzione endoteliale perioperatoria contribuisca al verificarsi di eventi miocardici perioperatori. Pertanto, le strategie progettate per controllare l'infiammazione perioperatoria, nonché per migliorare la funzione endoteliale e stabilizzare la placca coronarica hanno il potenziale per ridurre sia gli eventi coronarici che quelli infettivi perioperatori.

Sebbene gli studi condotti sia sugli animali che sull'uomo suggeriscano fortemente che le statine possano sia prevenire che curare la sepsi, non sono stati condotti studi prospettici randomizzati sull'uomo per dimostrare questi effetti. Sebbene sia stato dimostrato che alcune statine attenuano direttamente la replicazione e l'infettività dei microrganismi, l'evidenza suggerisce principalmente che se le statine sono effettivamente protettive sarà probabilmente dovuto ai loro effetti antinfiammatori e endoteliali favorevoli. È stato suggerito che il miglioramento della funzione endoteliale da parte delle statine previene gli eventi cardiaci stabilizzando le placche coronariche e può anche contribuire alla regressione della placca. Le statine ripristinano la produzione endoteliale di ossido nitrico sintetasi endogeno, migliorando così la perfusione degli organi e la trombosi microvascolare che è compromessa nel contesto della sepsi.

Gli obiettivi dello studio proposto, STAR VaS II, sono quindi duplici: in primo luogo, aiuterà a determinare se le statine attenuano i cambiamenti avversi perioperatori nell'infiammazione e nella funzione endoteliale in modo dose-dipendente. In secondo luogo, determinerà se i pazienti che assumono cronicamente una dose di statine inferiore a quella massima debbano aumentare la dose nel periodo perioperatorio. Valuteremo l'influenza di dosi variabili di statine sull'infiammazione perioperatoria, valutata dalla proteina C-reattiva, e sulla funzione endoteliale valutata dall'ecografia dell'arteria brachiale. Se l'atorvastatina, somministrata cronicamente prima dell'intervento chirurgico, migliora i cambiamenti infiammatori o la funzione endoteliale in modo dose-dipendente, allora è plausibile che i pazienti che assumono cronicamente dosi più basse di statina debbano aumentare la dose nel periodo perioperatorio. Se tuttavia i pazienti con dosi più basse hanno sperimentato un beneficio simile, come quelli con dosi più elevate, allora plausibilmente la dose perioperatoria raccomandata potrebbe essere inferiore, migliorando così teoricamente ulteriormente il rapporto rischio-beneficio per una statina. Tutti i pazienti saranno valutati per le infezioni come definito dal CDC.