Indvirkning af kronisk statinbrug under kirurgi på inflammations- og infektionsrater (STAR-VaS2)

Det anslås, at der udføres cirka 1,7 millioner kirurgiske indgreb hvert år i Canada. Desværre er perioperative komplikationer ikke en ualmindelig forekomst og har betydelig morbiditet, dødelighed og omkostninger forbundet med dem. Til dato er de bedste strategier til at reducere nosokomielle infektioner aseptisk praksis, rettidig profylaktisk antibiotika og god kirurgisk teknik. På trods af disse strategier anslås det, at mindst 1 ud af 5 større karkirurgiske patienter vil have en eller anden form for nosokomiel infektion inden for 30 dage efter deres procedure. Den direkte og indirekte dødelighed af infektioner i denne population er svær at estimere, men nosokomielle infektioner anslås at bidrage til mindst 15 % af dødeligheden hos indlagte patienter.

Den primære måde, hvorpå infektioner bidrager til patientdødelighed, er ved progression til sepsis. Sepsis er den tiende hyppigste dødsårsag i canadiere og er stigende i forekomst og sværhedsgrad på verdensplan. Den associerede dødelighed af sepsis varierer efter population og infektionskilde, men er normalt mellem 30-60 %. På trods af betydelige forbedringer i behandlingen af ​​sepsis i de sidste 5 år, er der stadig ingen generelt effektiv forebyggende medicin eller strategi. Selvom kardiovaskulære komplikationer, herunder myokardieinfarkt og hjertesvigt, er mindre almindelige hos 15 % af større vaskulære patienter, har de en svimlende dødelighed på omkring 30-50 %. Det er klart, at strategier eller terapier til at reducere disse komplikationer kan have store fordele. Spørgsmålene er derfor, om statiner reducerer sepsis, kardiovaskulære komplikationer eller begge dele, og hvis de gør, hvordan kan de gøre det.

Forståelse af patofysiologien ved sepsis og akutte koronare syndromer i den ikke-operative situation har ført til enorme fremskridt i behandlingen. Ved sepsis er en overdreven, uhensigtsmæssig og misforstået reaktion i værtens forsvarsrespons sandsynligvis ansvarlig. Massiv cytokinfrigivelse forværrer endoteldysfunktion, som derefter påvirker koagulation, trombolyse, inflammation, vævsreparation og vævsvækst. Hvis det ikke korrigeres, dør endotelcellerne enten direkte eller ved at udløse apoptose. Dette fører derefter til multiorgan dysfunktion og i sidste ende død. Hvordan sepsis i sidste ende forringer og beskadiger endotelcellefunktionen er sandsynligvis multifaktoral. Forringelse af endotelnitrogenoxidsyntetase forekommer, hvilket forårsager nedsat perfusion og uhensigtsmæssig mikrovaskulaturkoagulation.

På en slående måde som sepsis synes nøgleelementer til akutte koronare syndromer igen at være inflammation og endotel dysfunktion. Ruptur af koronare plaques og trombose er centrale. Selvom perioperative myokardiehændelser traditionelt siges at være udbuds-efterspørgselsproblemer, er denne teori omstridt, og beviser tyder på, at perioperative problemer er meget lig ikke-operative hændelser. Forhøjede niveauer af forskellige inflammatoriske markører, især C-reaktivt protein, er forbundet med uønskede kardiovaskulære hændelser. Tilsvarende er det vaskulære endotel ansvarligt for at regulere vasomotorisk tonus, trombose, blodplade- og leukocytinteraktioner. Dysfunktion af endotelet menes også at være en central komponent i udviklingen af ​​koronare komplikationer. Selvom endoteldysfunktion ikke er blevet grundigt undersøgt i det perioperative miljø, gør patofysiologiske ligheder det sandsynligt, at perioperativ endoteldysfunktion bidrager til forekomsten af ​​perioperative myokardiebegivenheder. Strategier designet til at kontrollere perioperativ inflammation samt til at forbedre endotelfunktionen og stabilisere koronar plak har således potentialet til at reducere både perioperative koronare og infektiøse hændelser.

Selvom undersøgelser på både dyr og mennesker stærkt tyder på, at statiner både kan forebygge og behandle sepsis, er der ikke udført prospektive randomiserede forsøg på mennesker for at påvise disse virkninger. Selvom nogle statiner har vist sig direkte at dæmpe replikation og infektivitet af mikroorganismer, tyder beviset primært på, at hvis statiner faktisk er beskyttende, vil det sandsynligvis være på grund af deres anti-inflammatoriske og gunstige endoteleffekter. Forbedring af endotelfunktionen med statiner er blevet foreslået for at forhindre hjertebegivenheder ved at stabilisere koronare plaques og kan endda bidrage til plaque-regression. Statiner genopretter endothelproduktionen af ​​endogen nitrogenoxidsyntetase, hvilket forbedrer organperfusion og mikrovaskulatur trombose, der er svækket i forbindelse med sepsis.

Målene for det foreslåede forsøg, STAR VaS II, er derfor todelt: For det første vil det hjælpe med at afgøre, om statin sløver de ugunstige perioperative ændringer i inflammation og endotelfunktion på en dosisafhængig måde. For det andet vil det afgøre, om patienter, som er kronisk på lavere end maksimal statindosis, skal have øget dosis i den perioperative periode. Vi vil evaluere indflydelsen af ​​varierende doser af statiner på perioperativ inflammation, som vurderet ved C-reaktivt protein, og endotelfunktion som vurderet ved brachial arterie ultralyd. Hvis atorvastatin, kronisk administreret før operation, forbedrer inflammatoriske forandringer eller endotelfunktion på en dosisafhængig måde, så er det sandsynligt, at patienter, som er kronisk på lavere statindoser, bør få øget dosis i den perioperative periode. Hvis patienter på lavere doser imidlertid oplevede lignende fordele som dem på højere doser, så kunne den anbefalede perioperative dosis muligvis være lavere, hvilket teoretisk yderligere forbedrer risiko-benefit-forholdet for et statinlægemiddel. Alle patienter vil blive vurderet for infektioner som defineret af CDC.