Kroonisen statiinin käytön vaikutus leikkauksen aikana tulehduksiin ja infektioihin (STAR-VaS2)

On arvioitu, että Kanadassa tehdään vuosittain noin 1,7 miljoonaa kirurgista toimenpidettä. Valitettavasti perioperatiiviset komplikaatiot eivät ole harvinaisia, ja niihin liittyy huomattavaa sairastuvuutta, kuolleisuutta ja kustannuksia. Tähän mennessä parhaat strategiat sairaalainfektioiden vähentämiseksi ovat aseptiset käytännöt, oikea-aikaiset profylaktiset antibiootit ja hyvä leikkaustekniikka. Näistä strategioista huolimatta on arvioitu, että vähintään yhdellä viidestä suuresta verisuonikirurgisesta potilaasta on jonkinlainen sairaalainfektio 30 päivän kuluessa toimenpiteestään. Tämän väestön suoraa ja epäsuoraa infektiokuolleisuutta on vaikea arvioida, mutta sairaalainfektioiden arvioidaan aiheuttavan vähintään 15 % sairaalapotilaiden kuolleisuudesta.

Ensisijainen tapa, jolla infektiot vaikuttavat potilaiden kuolleisuuteen, on eteneminen sepsikseen. Sepsis on kymmenenneksi yleisin kuolinsyy kanadalaisilla, ja sen ilmaantuvuus ja vakavuus lisääntyy maailmanlaajuisesti. Sepsikseen liittyvä kuolleisuus vaihtelee väestön ja infektiolähteen mukaan, mutta on yleensä 30-60 %. Huolimatta merkittävistä parannuksista sepsiksen hallinnassa viimeisen viiden vuoden aikana, ei ole vieläkään yleisesti tehokasta ehkäisevää lääkitystä tai strategiaa. Vaikka sydän- ja verisuonikomplikaatiot, mukaan lukien sydäninfarkti ja sydämen vajaatoiminta, ovat harvinaisempia 15 prosentilla suurimmista verisuonipotilaista, niiden kuolleisuus on hämmästyttävä, noin 30–50 prosenttia. On selvää, että strategioilla tai hoidoilla näiden komplikaatioiden vähentämiseksi voi olla syvällisiä etuja. Siksi kysytään, vähentävätkö statiinilääkkeet sepsistä, sydän- ja verisuonikomplikaatioita vai molempia, ja jos vähentävät, miten ne voisivat tehdä sen.

Sepsiksen ja akuuttien sepelvaltimoiden oireyhtymien patofysiologian ymmärtäminen ei-leikkausolosuhteissa on johtanut valtavaan edistykseen hoidossa. Sepsiksessä syynä on todennäköisesti liiallinen, sopimaton ja harhaanjohtava isäntäpuolustusreaktio. Massiivinen sytokiinien vapautuminen pahentaa endoteelin toimintahäiriötä, joka sitten vaikuttaa hyytymiseen, trombolyysiin, tulehdukseen, kudosten korjaamiseen ja kudosten kasvuun. Jos sitä ei korjata, endoteelisolut joko kuolevat suoraan tai apoptoosin laukaisemisen kautta. Tämä johtaa sitten useiden elinten toimintahäiriöihin ja lopulta kuolemaan. Se, miten sepsis lopulta heikentää ja vahingoittaa endoteelisolujen toimintaa, on todennäköisesti monitekijäistä. Endoteelin typpioksidisyntetaasin heikkeneminen aiheuttaa heikentynyttä perfuusiota ja sopimatonta mikroverisuonten koagulaatiota.

Hämmästyttävän samalla tavalla kuin sepsis, akuuttien sepelvaltimoiden oireyhtymien avaintekijät näyttävät jälleen olevan tulehdus ja endoteelin toimintahäiriö. Sepelvaltimoplakkien repeämä ja tromboosi ovat keskeisiä. Vaikka perioperatiivisten sydänlihastapahtumien sanotaan perinteisesti olevan kysynnän ja tarjonnan ongelmia, tämä teoria on kiistanalainen ja todisteet viittaavat siihen, että perioperatiiviset ongelmat ovat hyvin samankaltaisia ​​kuin ei-leikkaustapahtumat. Erilaisten tulehdusmerkkiaineiden, erityisesti C-reaktiivisen proteiinin, kohonneet tasot liittyvät haitallisiin kardiovaskulaarisiin tapahtumiin. Samoin verisuonten endoteeli on vastuussa vasomotorisen sävyn, tromboosin, verihiutaleiden ja leukosyyttien vuorovaikutusten säätelystä. Endoteelin toimintahäiriön uskotaan myös olevan keskeinen osa sepelvaltimon komplikaatioiden kehittymistä. Vaikka endoteelin toimintahäiriötä ei ole laajasti tutkittu perioperatiivisessa ympäristössä, patofysiologiset yhtäläisyydet tekevät todennäköiseksi, että perioperatiivinen endoteelin toimintahäiriö myötävaikuttaa perioperatiivisten sydänlihastapahtumien esiintymiseen. Siten strategioilla, jotka on suunniteltu hallitsemaan perioperatiivista tulehdusta sekä parantamaan endoteelin toimintaa ja stabiloimaan sepelvaltimoplakkia, on potentiaalia vähentää sekä perioperatiivisia sepelvaltimon että infektiotapahtumia.

Vaikka sekä eläimillä että ihmisillä tehdyt tutkimukset viittaavat vahvasti siihen, että statiinit voivat sekä ehkäistä että hoitaa sepsistä, ihmisillä ei ole tehty mahdollisia satunnaistettuja tutkimuksia näiden vaikutusten osoittamiseksi. Vaikka joidenkin statiinien on osoitettu suoraan heikentävän mikro-organismien replikaatiota ja tarttuvuutta, todisteet viittaavat ensisijaisesti siihen, että jos statiinit todella suojaavat, se johtuu todennäköisesti niiden anti-inflammatorisista ja suotuisista endoteelivaikutuksista. Statiinien endoteelin toiminnan parantamisen on ehdotettu ehkäisevän sydäntapahtumia stabiloimalla sepelvaltimoplakkeja, ja se voi jopa edistää plakkien regressiota. Statiinit palauttavat endogeenisen typpioksidisyntetaasin endoteelituotannon, mikä parantaa elinten perfuusiota ja mikroverisuonitromboosia, joka on heikentynyt sepsiksen yhteydessä.

Ehdotetun STAR VaS II -tutkimuksen tavoitteet ovat siksi kaksijakoiset: Ensinnäkin se auttaa määrittämään, vaimentaako statiini haitallisia perioperatiivisia muutoksia tulehduksessa ja endoteelitoiminnassa annosriippuvaisella tavalla. Toiseksi se määrittää, pitäisikö potilaiden, jotka kroonisesti saavat alle maksimaalista statiiniannosta, annosta suurentaa leikkausjakson aikana. Arvioimme vaihtelevien statiiniannosten vaikutusta perioperatiiviseen tulehdukseen C-reaktiivisella proteiinilla arvioituna ja endoteelin toimintaan olkapäävaltimon ultraäänellä arvioituna. Jos atorvastatiini, jota annetaan kroonisesti ennen leikkausta, parantaa tulehdusmuutoksia tai endoteelin toimintaa annoksesta riippuvaisella tavalla, on todennäköistä, että kroonisesti pienempiä statiiniannoksia käyttävien potilaiden annosta tulee suurentaa perioperatiivisella jaksolla. Jos kuitenkin pienempiä annoksia käyttävillä potilailla oli samanlainen hyöty kuin suurempia annoksia käyttävillä potilailla, suositeltu perioperatiivinen annos voisi todennäköisesti olla pienempi, mikä parantaa teoriassa edelleen statiinilääkkeen riski-hyötysuhdetta. Kaikki potilaat arvioidaan CDC:n määrittelemien infektioiden varalta.