Vliv chronického užívání statinů během operace na výskyt zánětů a infekcí (STAR-VaS2)

Odhaduje se, že v Kanadě se ročně provede přibližně 1,7 milionu chirurgických zákroků. Bohužel perioperační komplikace nejsou neobvyklým jevem a jsou s nimi spojena značná morbidita, mortalita a náklady. K dnešnímu dni jsou nejlepší strategie ke snížení nozokomiálních infekcí aseptické postupy, včasná profylaktická antibiotika a dobrá operační technika. Navzdory těmto strategiím se odhaduje, že alespoň 1 z 5 pacientů s velkou cévní chirurgií bude mít nějaký typ nozokomiální infekce do 30 dnů od jejich výkonu. Přímou a nepřímou mortalitu infekcí v této populaci je obtížné odhadnout, ale odhaduje se, že nozokomiální infekce přispívají k nejméně 15 % úmrtnosti hospitalizovaných pacientů.

Primárním způsobem, jakým infekce přispívají k úmrtnosti pacientů, je progrese do sepse. Sepse je desátou nejčastější příčinou úmrtí u Kanaďanů a celosvětově se její výskyt a závažnost zvyšuje. Související mortalita sepse se liší podle populace a zdroje infekce, ale obvykle se pohybuje mezi 30–60 %. Navzdory významným zlepšením v léčbě sepse v posledních 5 letech stále neexistuje obecně účinná preventivní medikace nebo strategie. Přestože kardiovaskulární komplikace, včetně infarktu myokardu a srdečního selhání, jsou u 15 % pacientů s velkým cévním onemocněním méně časté, mají ohromující mortalitu kolem 30–50 %. Je zřejmé, že strategie nebo terapie ke snížení těchto komplikací by mohly mít hluboký přínos. Otázkou tedy je, zda statinové léky snižují sepsi, kardiovaskulární komplikace nebo obojí, a pokud ano, jak by toho mohly dosáhnout.

Pochopení patofyziologie sepse a akutních koronárních syndromů v neoperačním prostředí vedlo k obrovskému pokroku v léčbě. U sepse je pravděpodobně zodpovědná nadměrná, nepřiměřená a zavádějící reakce v obranné reakci hostitele. Masivní uvolňování cytokinů zhoršuje endotelovou dysfunkci, která pak ovlivňuje koagulaci, trombolýzu, zánět, opravu tkáně a růst tkáně. Pokud nedojde k nápravě, endoteliální buňky buď odumírají přímo, nebo prostřednictvím spuštění apoptózy. To pak vede k multiorgánové dysfunkci a nakonec ke smrti. To, jak sepse nakonec narušuje a poškozuje funkci endoteliálních buněk, je pravděpodobně multifaktoriální. Dochází k narušení endoteliální syntetázy oxidu dusnatého, které způsobuje zhoršenou perfuzi a nepřiměřenou koagulaci mikrovaskulatury.

Nápadně podobným způsobem jako u sepse se opět zdá, že klíčovými prvky akutních koronárních syndromů jsou zánět a endoteliální dysfunkce. Ruptura koronárních plátů a trombóza jsou centrální. Ačkoli se o perioperačních příhodách myokardu tradičně říká, že jsou problémy nabídky a poptávky, tato teorie je sporná a důkazy naznačují, že perioperační problémy jsou velmi podobné neoperačním příhodám. Zvýšené hladiny různých zánětlivých markerů, zejména C-reaktivního proteinu, jsou spojeny s nežádoucími kardiovaskulárními příhodami. Podobně je vaskulární endotel zodpovědný za regulaci vazomotorického tonu, trombózy, interakcí destiček a leukocytů. Dysfunkce endotelu je také považována za ústřední složku rozvoje koronárních komplikací. Ačkoli endoteliální dysfunkce nebyla v perioperačním prostředí rozsáhle zkoumána, patofyziologické podobnosti činí pravděpodobné, že perioperační endoteliální dysfunkce přispívá k výskytu perioperačních myokardiálních příhod. Strategie navržené pro kontrolu perioperačního zánětu, jakož i pro zlepšení endoteliální funkce a stabilizaci koronárního plaku tedy mají potenciál snížit perioperační koronární i infekční příhody.

Ačkoli studie na zvířatech i lidech silně naznačují, že statiny mohou jak prevenci, tak i léčbu sepse, nebyly provedeny žádné prospektivní randomizované studie u lidí, které by tyto účinky prokázaly. Ačkoli bylo prokázáno, že některé statiny přímo tlumí replikaci a infekčnost mikroorganismů, důkazy primárně naznačují, že pokud statiny skutečně protektivní budou, bude to pravděpodobně způsobeno jejich protizánětlivými a příznivými endoteliálními účinky. Zlepšení endoteliální funkce statiny bylo navrženo jako prevence srdečních příhod stabilizací koronárních plaků a může dokonce přispět k regresi plaku. Statiny obnovují endoteliální produkci endogenní syntetázy oxidu dusnatého, čímž zlepšují perfuzi orgánů a trombózu mikrovaskulatury, která je narušena při sepsi.

Cíle navrhované studie STAR VaS II jsou proto dvojí: Zaprvé pomůže určit, zda statin tlumí nepříznivé perioperační změny zánětu a endoteliální funkce způsobem závislým na dávce. Za druhé, určí, zda by pacientům chronicky užívajícím nižší než maximální dávku statinu měla být dávka zvýšena v perioperačním období. Budeme hodnotit vliv různých dávek statinů na perioperační zánět hodnocený C-reaktivním proteinem a endoteliální funkci hodnocenou ultrazvukem brachiální tepny. Pokud atorvastatin, chronicky podávaný před operací, zlepšuje zánětlivé změny nebo endoteliální funkci v závislosti na dávce, pak je pravděpodobné, že pacientům chronicky užívajícím nižší dávky statinu by měla být dávka v perioperačním období zvýšena. Pokud by však pacienti s nižšími dávkami zaznamenali podobný přínos jako pacienti s vyššími dávkami, pak by mohla být doporučená perioperační dávka nižší, čímž by se teoreticky dále zlepšil poměr rizika a přínosu statinového léku. Všichni pacienti budou hodnoceni na infekce podle definice CDC.