再発卵巣癌の術中温熱腹腔内化学療法 - 実現可能性研究

疾患の背景:

1997 年から 2001 年までのスイスにおける卵巣がんの発生率は、女性 10 万人あたり 15.8 であり、女性のがん発生率の中で 5 位にランクされています。 患者のほぼ半数がこの疾患で死亡し、死亡率は 10 万人あたり 7.7 になります。 膵臓がんとともに、卵巣がんは女性のがん関連死の中で 5 番目にランクされています。 卵巣がんの最も一般的な形態は、91.1% の発生率を持つ上皮性卵巣がんです。 したがって、以下では、卵巣癌という用語は、境界または低悪性上皮性卵巣腫瘍 (12.5%) を除く悪性上皮性卵巣癌 (全卵巣癌の 78.6%) のみを指します。

疾患の初期段階 (FIGO I - IIA) は実質的に症状を示さないため、卵巣がんの 80% は後期段階 (FIGO IIB - IV) で診断され、これが高い死亡率の主な理由です。 すべての段階の治療は、目に見えて切除可能な腫瘍結節、卵巣、子宮、大網、骨盤および傍大動脈リンパ節の外科的除去であり、進行した段階では、腫瘍が蔓延している臓器または臓器の一部を除去する必要があります（= 細胞減少または減量）。 生存時間は、細胞減少の完全性に大きく依存します。 手術の後に、カルボプラチンとパクリタキセルによる化学療法、またはカルボプラチン単独による化学療法が行われます (低リスクの FIGO ステージ IA、G1 を除く)。

公表されている治療後の生存率は大きく異なり、主に腫瘍の病期と残りの腫瘍の大きさに依存します (一部の腫瘍塊は、主要な血管などの重要な器官に近接しているため、切除できません)。

______ステージ______5年後の生存率

• フィーゴ I........76% - 93%
• フィーゴⅡ……60%～74%
• フィーゴⅢ……23%～41%
• フィーゴIV……11%

(J. S. Berek & N. F. Hacker より、Practical Gynecologic Oncology 3ed. フィラデルフィア: Lippincott Williams & Wilkins, 2000, 504.)

最適な減量と補助化学療法を行ったとしても、全患者の約 55% が再発性卵巣がんを患っており、これは本質的に不治の病と考えられています。これは、二次治療の奏効率が 30% であり、生存期間の中央値が約 60 週間であるためです。

治療の背景:

温熱術中腹腔内化学療法（HIPEC）

腫瘍がすでに転移していない限り (FIGO IV)、卵巣癌の腫瘍結節は腹腔に限定されます。 標準的な化学療法は静脈内に適用されるため、細胞毒性薬は、腹膜への拡散によって、または腫瘍結節の血管新生が不十分な場合がある血流を介してのみ、癌細胞に到達できます。 細胞毒性薬への腫瘍の曝露を改善するために、化学療法を腹膜に直接送達する臨床試験が実施されました（腹腔内化学療法）。 このタイプの治療は非常に有望な結果を示しますが、いくつかの深刻な欠点もあります。永久カテーテルを埋め込む必要があり、注入液の分配さえ困難であり、患者にかなりの不快感を与えることがあります。

あるいは、細胞減少手術の直後に腹腔内化学療法を適用することもできます（術中腹腔内化学療法）。 腹膜が完全に開いているので、灌流液はすべての表面に容易に到達し、外科医は手で穏やかに攪拌して分布を容易にすることができます。 全身麻酔下で手術が行われるため、患者は追加の不快感に苦しむ必要はありません。 腹腔内化学療法は従来の化学療法と同様に繰り返し適用できますが、術中化学療法は 1 回しか実施できません。 したがって、治療の有効性は可能な限り高くなければなりません。 これは、可能な限り高い薬物濃度を使用し、灌流液の温度を約 42°C に上昇させることによって達成できます (術中の高熱腹腔内化学療法)。 温熱治療の合理性は数倍です。 まず、一部の腫瘍は高温だけで死滅させることができることが示されています。 第二に、温度が上昇すると、腫瘍への薬物の拡散速度が増加し、薬物が腫瘍結節の奥深くまで浸透する可能性があります。 さらに、高温は細胞膜の透過性を高め、したがって腫瘍細胞による細胞毒性薬の取り込みを増加させます。 最後に、シスプラチンなどの一部の細胞毒性薬では、組織培養モデルで温度を 37°C から 42°C に上げると、細胞毒性が約 50 倍に増加する可能性があります。

トライアルを実施する理由:

温熱術中腹腔内化学療法を実施するほとんどの研究では、全身の静脈内化学療法（通常は同じ用量を使用）と同様に、体表面に応じて細胞毒性薬を投与します（50 mg / m²のシスプラチンなど）。 体表面と血液量の間には相関関係があるように見えますが、体表面から投与される薬物の薬力学は依然として大きく変動するため、体表面への投与は全身投与に関してますます議論の余地があると考えられています。 ただし、投与量が異なる薬物はごくわずかです。 カルボプラチン。

温熱手術中の腹腔内化学療法では、過度の局所毒性および全身毒性を伴わずに腹腔内の薬物濃度を可能な限り高くすることが目的であるため、体表による投薬はさらに意味がありません。 さらに、術中化学療法を使用するほとんどの研究では、患者のサイズに応じて灌流液の量が異なります。 細胞傷害性薬物の量は、体表面への投与によってすでに決まっているため (量 [mg] = 投与量 [mg/m²] x 体表面積 [m²])、灌流液中の有効濃度 (mg/l) は、忍耐。 一方、薬物動態分析は、たとえ薬物の量が同じままであっても、灌流液中の細胞傷害性薬物の濃度を低下させると効力が低下することを示しています。

この研究では、新しい投与計画の安全性が評価されます。 灌流液中のシスプラチンの濃度は、化学療法の最高の効果を達成するために、体重や体格に関係なく一定に保たれます。 ただし、シスプラチンの量が 62.5 mg/m² の体表面積に相当する量を超える場合は、安全上の理由から、投与量は再び体表面積 (62.5 mg/m²) に基づいて決定されます。

主要評価項目は治療の安全性です。 すべての患者は、試験治療の完了後、全用量の全身カルボプラチン化学療法を受けることができるはずです。

治療計画:

患者は細胞減少手術を受けて、目に見える腫瘍結節をすべて除去します。

細胞減少後、術中温熱腹腔内化学療法が行われる。 ９０分間、４２℃の温かいシスプラチン溶液（２５ｍｇ／ｌ）を腹膜を通して灌流する。 その後、乳酸リンゲル溶液で腹膜を繰り返しすすぐことにより、シスプラチンを除去する。 手順全体を通して、患者は事前に定義されたプロトコルに従って強力な水分補給を受けます。

シスプラチンの薬物動態:

プラチナの濃度は、さまざまな時点での灌流液、血漿、および尿で決定されます。

得られたデータを用いて、公開されているシスプラチンクリアランスのさまざまな薬物動態モデルをテストします。 さらに、腎毒性イベントの予測を可能にするために、薬物動態パラメーターが腎毒性と相関するかどうかをテストしたいと考えています。

トランスレーショナル リサーチ:

細胞減少中に除去された腫瘍組織は、さまざまな in vitro 実験に使用されます。

• 浸潤リンパ球の組織学的検査およびリンパ球の測定
• シスプラチンによるさまざまな条件下での腫瘍結節の治療後のプラチナ浸潤の深さを決定する (in vitro)
• in vitroでの化学療法および熱処理後の腫瘍細胞生物学の分析（タンパク質リン酸化、セカンドメッセンジャーの放出）