Hypertermická intraoperační intraperitoneální chemoterapie recidivující rakoviny vaječníků – studie proveditelnosti

Pozadí nemoci:

Mezi lety 1997 a 2001 byl výskyt rakoviny vaječníků ve Švýcarsku 15,8 na 100 000 žen a řadí se na páté místo v incidenci rakoviny u žen. Téměř polovina pacientů na toto onemocnění umírá, což vede k úmrtnosti 7,7 na 100 000. Spolu s rakovinou slinivky břišní se rakovina vaječníků řadí na páté místo mezi úmrtími na rakovinu u žen. Nejčastější formou ovariálního karcinomu je epiteliální ovariální karcinom s incidencí 91,1 %. V následujícím textu se tedy termín rakovina vaječníků bude vztahovat pouze na maligní epiteliální rakovinu vaječníků (78,6 % všech rakovin vaječníků) s výjimkou hraničních nebo nízkomaligních epiteliálních nádorů vaječníků (12,5 %).

Časná stádia onemocnění (FIGO I - IIA) nevykazují prakticky žádné příznaky, takže 80 % karcinomů vaječníků je diagnostikováno v pozdějších stádiích (FIGO IIB - IV), což je hlavní důvod vysoké mortality. Léčba pro všechna stádia je chirurgické odstranění viditelných a resekabilních nádorových uzlin, vaječníků, dělohy, omenta, pánevních a paraaortálních lymfatických uzlin, v pokročilých stádiích je nutné odstranit nádorem infikované orgány nebo části orgánů (=cytoredukce nebo debulking). Doba přežití silně závisí na úplnosti cytoredukce. Po operaci následuje chemoterapie karboplatinou a paklitaxelem nebo samotnou karboplatinou (kromě nízkorizikového FIGO stadia IA, G1).

Publikovaná míra přežití po terapii se značně liší a závisí především na stadiu nádoru a zbývající velikosti nádoru (některé nádorové hmoty nelze resekovat kvůli blízkosti životně důležitých orgánů, jako jsou velké krevní cévy).

_____Stage______přežití po 5 letech

• FIGO I........76 % - 93 %
• FIGO II.......60 % - 74 %
• FIGO III......23 % - 41 %
• FIGO IV...........11 %

(od J. S. Berka a N. F. Hackera, Praktická gynekologická onkologie 3ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000, 504.)

I při optimální debulkingu a adjuvantní chemoterapii asi 55 % všech pacientek trpí recidivujícím karcinomem vaječníků, který je považován v podstatě za nevyléčitelné onemocnění, protože míra odpovědi na sekundární léčbu je 30 % a medián přežití je asi 60 týdnů.

Pozadí terapie:

Hypertermická intraperitoneální chemoterapie (HIPEC)

Pokud nádor již nemetastazoval (FIGO IV), nádorové uzliny ovariálního karcinomu jsou omezeny na peritoneální dutinu. Protože standardní chemoterapie je aplikována intravenózně, cytotoxická léčiva se mohou dostat k rakovinným buňkám pouze difúzí do pobřišnice nebo krevním řečištěm někdy špatnou vaskularizací nádorových uzlin. Aby se zlepšila expozice nádoru cytotoxickým lékům, byly provedeny klinické studie s podáváním chemoterapie přímo do pobřišnice (intraperitoneální chemoterapie). I když tento typ terapie vykazuje velmi slibné výsledky, má také některé vážné nevýhody: musí být implantovány permanentní katétry, rovnoměrná distribuce instilátu je obtížná a někdy spojena se značným nepohodlím pro pacienta.

Alternativně může být intraperitoneální chemoterapie aplikována přímo po cytoredukční operaci (intraoperační intraperitoneální chemoterapie). Vzhledem k tomu, že pobřišnice je zcela otevřena, může se perfuzát snadno dostat na všechny povrchy a chirurg může usnadnit distribuci jemným pohybem rukama. Vzhledem k tomu, že celý zákrok probíhá během operace v plné anestezii, pacient nemusí trpět dalším nepohodlím. Zatímco intraperitoneální chemoterapii lze aplikovat opakovaně jako konvenční chemoterapii, intraoperační chemoterapii lze provést pouze jednou. Účinnost léčby by tedy měla být co nejvyšší. Toho lze dosáhnout použitím nejvyšší možné koncentrace léčiva a zvýšením teploty perfuzátu na přibližně 42 °C (hypertermická intraoperační intraperitoneální chemoterapie). Důvody pro hypertermickou léčbu jsou několikanásobné. Za prvé, bylo prokázáno, že některé nádory mohou být zabity pouze zvýšenou teplotou. Za druhé, zvýšené teploty zvyšují rychlost difúze léků do nádoru a lék tak může pronikat hlouběji do nádorových uzlů. Kromě toho zvýšené teploty zvyšují permeabilitu buněčné membrány a tím i příjem cytotoxických léků nádorovými buňkami. Konečně, u některých cytotoxických léků, jako je cisplatina, může být cytotoxicita zvýšena asi 50krát zvýšením teploty z 37 °C na 42 °C v modelech tkáňových kultur.

Důvody pro provedení zkoušky:

Většina studií provádějících hypertermickou intraoperační intraperitoneální chemoterapii dávkuje cytotoxická léčiva podle povrchu těla (jako 50 mg/m² cisplatiny) analogicky k systémové, intravenózní chemoterapii (obvykle za použití stejné dávky). Ačkoli se zdá, že existuje korelace mezi tělesným povrchem a objemem krve, farmakodynamika léků dávkovaných povrchem těla je stále velmi variabilní, a proto je dávkování na povrch těla pro systémové podávání stále více považováno za kontroverzní. Jen velmi málo léků se však dávkuje jinak, např. karboplatina.

U hypertermické intraperitoneální intraperitoneální chemoterapie má dávkování podle povrchu těla ještě menší smysl, protože cílem je co nejvyšší koncentrace léčiva v pobřišnici bez nežádoucí lokální a systémové toxicity. Navíc většina studií používajících intraoperační chemoterapii mění objem perfuzátu podle velikosti pacienta. Vzhledem k tomu, že množství cytotoxického léčiva je již fixováno dávkováním na povrchu těla (množství [mg] = dávka [mg/m²] x povrch těla [m²]), může se účinná koncentrace (mg/l) v perfuzátu značně lišit mezi pacientů. Na druhé straně farmakokinetické analýzy ukázaly, že snížení koncentrace cytotoxického léčiva v perfuzátu snižuje účinnost, i když množství léčiva zůstává stejné.

V této studii bude hodnocena bezpečnost nového dávkovacího režimu. Koncentrace cisplatiny v perfuzátu bude udržována konstantní nezávisle na tělesné hmotnosti nebo velikosti, aby se dosáhlo nejvyšší účinnosti chemoterapie. Pokud by však množství cisplatiny přesáhlo ekvivalent 62,5 mg/m² tělesného povrchu, bylo by dávkování z bezpečnostních důvodů opět založeno na tělesném povrchu (62,5 mg/m²).

Primárním cílem je bezpečnost léčby. Po dokončení zkušební léčby by všichni pacienti měli být schopni podstoupit plnou dávku systémové chemoterapie karboplatinou.

Léčebný plán:

Pacienti podstupují cytoredukční operaci k odstranění všech viditelných nádorových uzlů.

Po cytoredukci se provádí hypertermická intraoperační intraperitoneální chemoterapie. Pobřišnicí se perfunduje 42°C teplý roztok cisplatiny (25 mg/l). Poté bude cisplatina odstraněna opakovaným výplachem pobřišnice roztokem Ringer laktátu. Během celé procedury bude pacient dostávat silnou hydrataci podle předem definovaného protokolu.

Farmakokinetika cisplatiny:

Koncentrace platiny bude stanovena v perfuzátu, plazmě a moči v různých časových bodech.

Na základě získaných dat budou testovány různé publikované farmakokinetické modely clearance cisplatiny. Dále chceme otestovat, zda farmakokinetické parametry mohou korelovat s nefrotoxicitou, aby bylo možné předpovědět nefrotoxické příhody.

Translační výzkum:

Nádorová tkáň odstraněná během cytoredukce bude použita pro různé in vitro experimenty:

• Histologické vyšetření infiltrujících lymfocytů a stanovení lymfocytů
• Stanovte hloubku infiltrace platiny po léčbě nádorových uzlů za různých podmínek cisplatinou (in vitro)
• Analýza biologie nádorových buněk po chemoterapii a tepelném ošetření in vitro (fosforylace proteinů, uvolňování druhých poslů)