Hypertermisk intraoperativ intraperitoneal kemoterapi af recidiverende ovariecancer - en gennemførlighedsundersøgelse

Sygdomsbaggrund:

Mellem 1997 og 2001 var forekomsten af ​​kræft i æggestokkene i Schweiz 15,8 pr. 100.000 kvinder og ligger på en femteplads blandt kræftforekomsten hos kvinder. Næsten halvdelen af ​​patienterne dør af sygdommen, hvilket fører til en dødelighed på 7,7 pr. 100.000. Sammen med kræft i bugspytkirtlen ligger kræft i æggestokkene på en femteplads blandt kræftrelaterede dødsfald hos kvinder. Den mest almindelige form for kræft i æggestokkene er den epiteliale ovariecancer med en forekomst på 91,1 %. Således vil udtrykket ovariecancer i det følgende udelukkende referere til malign epitelial ovariecancer (78,6% af alle ovariecancer) eksklusive grænseoverskridende eller lav maligne epiteliale ovarietumorer (12,5%).

Tidlige stadier af sygdommen (FIGO I - IIA) viser praktisk talt ingen symptomer, så 80% af kræft i æggestokkene diagnosticeres på senere stadier (FIGO IIB - IV), en hovedårsag til den høje dødelighed. Behandling for alle stadier er kirurgisk fjernelse af synlige og resekterbare tumorknuder, æggestokke, livmoder, omentum, bækken og paraaorta lymfeknuder, i fremskredne stadier skal tumorangrebne organer eller organdele fjernes (=cytoreduktion eller debulking). Overlevelsestid afhænger stærkt af fuldstændigheden af ​​cytoreduktionen. Kirurgi efterfølges af en kemoterapi af carboplatin og paclitaxel eller carboplatin alene (undtagen lavrisiko FIGO stadium IA, G1).

Publicerede overlevelsesrater efter behandling varierer betydeligt og er hovedsageligt afhængige af tumorstadiet og den resterende tumorstørrelse (nogle tumormasser kan ikke resekeres på grund af nærheden til vitale organer som store blodkar).

_____Stage______overlevelse efter 5 år

• FIGO I........76 % - 93 %
• FIGO II.......60 % - 74 %
• FIGO III......23% - 41%
• FIGO IV...........11 %

(fra J. S. Berek & N. F. Hacker, Practical Gynecologic Oncology 3ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000, 504.)

Selv med optimal debulking og adjuverende kemoterapi lider omkring 55% af alle patienter af tilbagevendende ovariecancer, som i det væsentlige betragtes som en uhelbredelig sygdom, eftersom responsraten for en sekundær behandling er 30%, og median overlevelse er omkring 60 uger.

Terapi baggrund:

Hypertermisk intraoperativ intraperitoneal kemoterapi (HIPEC)

Medmindre tumoren allerede har metastaseret (FIGO IV), er ovariecancer-tumorknuder begrænset til peritonealhulen. Da standardkemoterapi anvendes intravenøst, kan de cytotoksiske lægemidler kun nå kræftcellerne ved diffusion ind i bughinden eller via blodbanen ved den til tider dårlige vaskularisering af tumorknuderne. For at forbedre eksponeringen af ​​tumoren for de cytotoksiske lægemidler blev der udført kliniske forsøg for at levere kemoterapien direkte ind i bughinden (intraperitoneal kemoterapi). Selvom denne type terapi viser meget lovende resultater, har den også nogle alvorlige ulemper: permanente katetre skal implanteres, jævn fordeling af instillatet er vanskelig og nogle gange forbundet med betydeligt ubehag for patienten.

Alternativt kan den intraperitoneale kemoterapi anvendes direkte efter den cytoreduktive kirurgi (intraoperativ intraperitoneal kemoterapi). Da bughinden er helt åbnet, kan perfusatet nemt nå alle overflader, og kirurgen kan lette fordelingen ved forsigtig omrøring med hænderne. Da hele proceduren udføres under operationen under fuld anæstesi, behøver patienten ikke at lide yderligere ubehag. Mens intraperitoneal kemoterapi kan anvendes gentagne gange ligesom konventionel kemoterapi, kan den intraoperative kemoterapi kun udføres én gang. Effektiviteten af ​​behandlingen bør således være så høj som muligt. Dette kan opnås ved at bruge den højest mulige lægemiddelkoncentration og ved at øge perfusatets temperatur til ca. 42°C (hypertermisk intraoperativ intraperitoneal kemoterapi). Rationalet for den hypertermiske behandling er flere gange. For det første har det vist sig, at nogle tumorer kan dræbes af forhøjede temperaturer alene. For det andet øger de forhøjede temperaturer diffusionshastigheden af ​​lægemidlerne ind i tumoren og dermed kan lægemidlet trænge dybere ind i tumorknuderne. Ydermere øger forhøjede temperaturer cellemembranpermeabiliteten og dermed tumorcellernes optagelse af de cellegifte. Endelig kan cytotoksiciteten med nogle cytotoksiske lægemidler, såsom cisplatin, øges omkring 50 gange ved en temperaturstigning fra 37°C til 42°C i vævskulturmodeller.

Begrundelse for at udføre forsøget:

De fleste undersøgelser, der udfører hypertermisk intraoperativ intraperitoneal kemoterapi, doserer de cytotoksiske lægemidler i henhold til kropsoverfladen (som 50 mg/m² cisplatin) i analogi med systemisk, intravenøs kemoterapi (normalt med samme dosis). Selvom der synes at være en sammenhæng mellem kropsoverflade og blodvolumen, er farmakodynamikken af ​​lægemidler doseret af kropsoverfladen stadig meget variabel, og dosering på kropsoverfladen anses derfor i stigende grad for kontroversiel for systemisk administration. Det er dog kun meget få lægemidler, der doseres anderledes, f.eks. carboplatin.

For hypertermisk intraoperativ intraperitoneal kemoterapi giver dosering ved kropsoverfladen endnu mindre mening, da målet er den højest mulige lægemiddelkoncentration i bughinden uden unødig lokal og systemisk toksicitet. Desuden varierer de fleste undersøgelser med intraoperativ kemoterapi volumenet af perfusatet i henhold til patientens størrelse. Da mængden af ​​cellegift allerede er fastsat af doseringen på kropsoverfladen (mængde [mg] = dosis [mg/m²] x kropsoverflade [m²]) kan den effektive koncentration (mg/l) i perfusatet variere betydeligt mellem patienter. På den anden side har farmakokinetiske analyser vist, at reduktion af koncentrationen af ​​det cytotoksiske lægemiddel i perfusatet reducerer effektiviteten, selvom mængden af ​​lægemidlet forbliver den samme.

I denne undersøgelse vil sikkerheden ved et nyt doseringsregime blive evalueret. Koncentrationen af ​​cisplatin i perfusatet vil blive holdt konstant uafhængigt af kropsvægt eller størrelse for at opnå den højeste effektivitet af kemoterapien. Men hvis mængden af ​​cisplatin ville overstige hvad der svarer til 62,5 mg/m² kropsoverflade, vil doseringen igen blive baseret på kropsoverfladen (62,5 mg/m²) af sikkerhedsmæssige årsager.

Det primære endepunkt er behandlingens sikkerhed. Alle patienter bør være i stand til at modtage fulddosis systemisk carboplatin-kemoterapi efter afslutning af forsøgsbehandlingen.

Behandlingsplan:

Patienter gennemgår cytoreduktiv kirurgi for at fjerne alle synlige tumorknuder.

Efter cytoreduktionen udføres den hypertermiske intraoperative intraperitoneale kemoterapi. I 90 minutter perfunderes 42°C varm cisplatinopløsning (25 mg/l) gennem bughinden. Derefter fjernes cisplatin ved gentagne gange at skylle bughinden med Ringer laktatopløsning. Under hele proceduren vil patienten modtage en stærk hydrering i henhold til en foruddefineret protokol.

Cisplatins farmakokinetik:

Koncentrationen af ​​platin vil blive bestemt i perfusat, plasma og urin på forskellige tidspunkter.

Forskellige publicerede farmakokinetiske modeller for cisplatin-clearance vil blive testet med de opnåede data. Desuden ønsker vi at teste, om farmakokinetiske parametre kan korrelere med nefrotoksicitet for at tillade en forudsigelse af nefrotoksiske hændelser.

Translationel forskning:

Tumorvæv fjernet under cytoreduktionen vil blive brugt til forskellige in vitro eksperimenter:

• Histologisk undersøgelse for infiltrerende lymfocytter og bestemmelse af lymfocytterne
• Bestem dybden af ​​platininfiltration efter behandling af tumorknuder under forskellige forhold med cisplatin (in vitro)
• Analyse af tumorcellebiologi efter kemoterapi og varmebehandling in vitro (proteinphosphorylering, frigivelse af second messengers)