Гипертермическая интраоперационная внутрибрюшинная химиотерапия рецидивирующего рака яичников - технико-экономическое обоснование

Предыстория болезни:

В период с 1997 по 2001 год заболеваемость раком яичников в Швейцарии составила 15,8 на 100 000 женщин и занимает пятое место среди заболеваемости раком среди женщин. Почти половина пациентов умирает от болезни, что приводит к уровню смертности 7,7 на 100 000 человек. Вместе с раком поджелудочной железы рак яичников занимает пятое место среди смертей от рака у женщин. Наиболее распространенной формой рака яичников является эпителиальный рак яичников с заболеваемостью 91,1%. Таким образом, в дальнейшем термин «рак яичников» будет относиться исключительно к злокачественному эпителиальному раку яичников (78,6% всех случаев рака яичников), исключая эпителиальные опухоли яичников с пограничной или низкой степенью злокачественности (12,5%).

Ранние стадии заболевания (FIGO I - IIA) практически бессимптомны, поэтому 80% случаев рака яичников диагностируются на более поздних стадиях (FIGO IIB - IV), что является основной причиной высокой смертности. Лечение на всех стадиях заключается в хирургическом удалении видимых и резектабельных опухолевых узлов, яичников, матки, сальника, тазовых и парааортальных лимфатических узлов, на поздних стадиях необходимо удалить пораженные опухолью органы или части органов (= циторедукция или уменьшение объема). Время выживания сильно зависит от полноты циторедукции. За хирургическим вмешательством следует химиотерапия карбоплатином и паклитакселом или только карбоплатином (за исключением стадии низкого риска FIGO IA, G1).

Опубликованные показатели выживаемости после терапии значительно различаются и в основном зависят от стадии опухоли и оставшегося размера опухоли (некоторые опухолевые массы не могут быть удалены из-за близости к жизненно важным органам, таким как крупные кровеносные сосуды).

_____Стадия______выживаемость через 5 лет

• ФИГО I..........76% - 93%
• ФИГО II ....... 60% - 74%
• ФИГО III ...... 23% - 41%
• ФИГО IV..........11%

(из Дж. С. Берека и Н. Ф. Хакера, Практическая гинекологическая онкология, 3 изд. Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс, 2000, 504.)

Даже при оптимальном уменьшении массы тела и адъювантной химиотерапии около 55% всех пациенток страдают от рецидивирующего рака яичников, который считается практически неизлечимым заболеванием, поскольку частота ответа на вторичное лечение составляет 30%, а медиана выживаемости составляет около 60 недель.

Предыстория терапии:

Гипертермическая интраоперационная внутрибрюшинная химиотерапия (HIPEC)

Если опухоль уже не метастазировала (FIGO IV), опухолевые узлы рака яичников ограничены брюшной полостью. Поскольку стандартная химиотерапия применяется внутривенно, цитотоксические препараты могут достигать раковых клеток только путем диффузии в брюшину или с током крови из-за плохой васкуляризации опухолевых узлов. Для улучшения экспозиции опухоли к цитотоксическим препаратам были проведены клинические испытания доставки химиопрепаратов непосредственно в брюшину (внутрибрюшинная химиотерапия). Хотя этот вид терапии дает очень многообещающие результаты, он также имеет ряд серьезных недостатков: необходимость имплантации постоянных катетеров, затруднено даже распределение инстиллята, что иногда связано со значительным дискомфортом для пациента.

В качестве альтернативы внутрибрюшинная химиотерапия может применяться непосредственно после циторедуктивной хирургии (интраоперационная внутрибрюшинная химиотерапия). Поскольку брюшина полностью открыта, перфузат может легко достичь всех поверхностей, и хирург может облегчить его распределение путем осторожного встряхивания руками. Поскольку вся процедура проводится во время операции под полной анестезией, пациенту не приходится испытывать дополнительный дискомфорт. В то время как внутрибрюшинную химиотерапию можно применять повторно, как и обычную химиотерапию, интраоперационную химиотерапию можно проводить только один раз. Таким образом, эффективность лечения должна быть максимально высокой. Этого можно достичь, используя максимально возможную концентрацию препарата и повышая температуру перфузата примерно до 42°С (гипертермическая интраоперационная внутрибрюшинная химиотерапия). Целесообразность гипертермической обработки несколько раз. Во-первых, было показано, что некоторые опухоли можно убить одним лишь повышением температуры. Во-вторых, повышенные температуры увеличивают скорость диффузии лекарств в опухоль, и, таким образом, лекарство может проникать глубже в опухолевые узлы. Кроме того, повышенные температуры увеличивают проницаемость клеточной мембраны и, таким образом, поглощение опухолевыми клетками цитотоксических препаратов. Наконец, у некоторых цитотоксических препаратов, таких как цисплатин, цитотоксичность может быть увеличена примерно в 50 раз за счет повышения температуры с 37°C до 42°C в моделях тканевых культур.

Основание для проведения испытания:

Большинство исследований, проводящих гипертермическую интраоперационную внутрибрюшинную химиотерапию, дозируют цитостатические препараты в зависимости от поверхности тела (например, 50 мг/м² цисплатина) по аналогии с системной внутривенной химиотерапией (обычно с использованием той же дозы). Хотя, по-видимому, существует корреляция между поверхностью тела и объемом крови, фармакодинамика препаратов, дозируемых на поверхность тела, по-прежнему сильно варьирует, и, таким образом, дозирование на поверхность тела все чаще считается спорным для системного введения. Однако только очень немногие лекарства дозируются по-разному, например. карбоплатин.

Для гипертермической интраоперационной внутрибрюшинной химиотерапии дозирование на поверхность тела имеет еще меньше смысла, поскольку целью является максимально возможная концентрация препарата в брюшине без чрезмерной местной и системной токсичности. Кроме того, в большинстве исследований с использованием интраоперационной химиотерапии объем перфузата варьируется в зависимости от размера пациента. Поскольку количество цитотоксического препарата уже фиксируется при дозировании на поверхность тела (количество [мг] = доза [мг/м²] x поверхность тела [м²]), эффективная концентрация (мг/л) в перфузате может значительно варьироваться между пациенты. С другой стороны, фармакокинетические анализы показали, что снижение концентрации цитотоксического лекарственного средства в перфузате снижает эффективность, даже если количество лекарственного средства остается прежним.

В этом исследовании будет оцениваться безопасность нового режима дозирования. Концентрация цисплатина в перфузате будет поддерживаться постоянной независимо от массы или размера тела для достижения максимальной эффективности химиотерапии. Однако, если количество цисплатина превысит эквивалент 62,5 мг/м² поверхности тела, дозировка снова будет основываться на поверхности тела (62,5 мг/м²) по соображениям безопасности.

Первичной конечной точкой является безопасность лечения. Все пациенты должны иметь возможность получать полную дозу системной химиотерапии карбоплатином после завершения пробного лечения.

План лечения:

Пациентам проводят циторедуктивную операцию по удалению всех видимых опухолевых узлов.

После циторедукции проводят гипертермическую интраоперационную внутрибрюшинную химиотерапию. В течение 90 мин через брюшину перфузируют теплый раствор цисплатина (25 мг/л) при 42°С. После этого цисплатин удаляют повторным промыванием брюшины лактатным раствором Рингера. В течение всей процедуры пациент будет получать сильную гидратацию в соответствии с заранее определенным протоколом.

Фармакокинетика цисплатина:

Концентрация платины будет определяться в перфузате, плазме и моче в различные моменты времени.

С полученными данными будут протестированы различные опубликованные фармакокинетические модели клиренса цисплатина. Кроме того, мы хотим проверить, могут ли фармакокинетические параметры коррелировать с нефротоксичностью, чтобы можно было прогнозировать нефротоксические явления.

Трансляционное исследование:

Опухолевая ткань, удаленная во время циторедукции, будет использоваться для различных экспериментов in vitro:

• Гистологическое исследование инфильтрирующих лимфоцитов и определение лимфоцитов
• Определить глубину платиновой инфильтрации после обработки опухолевых узлов в различных условиях цисплатином (in vitro)
• Анализ биологии опухолевых клеток после химиотерапии и термообработки in vitro (фосфорилирование белков, высвобождение вторичных мессенджеров)