Chemioterapia intraperitoneale intraoperatoria ipertermica del cancro ovarico ricorrente - uno studio di fattibilità

Sfondo della malattia:

Tra il 1997 e il 2001 l'incidenza del cancro ovarico in Svizzera è stata di 15,8 per 100'000 donne e si colloca al quinto posto tra l'incidenza del cancro nelle donne. Quasi la metà dei pazienti muore a causa della malattia, portando a un tasso di mortalità del 7,7 per 100'000. Insieme al cancro del pancreas, il cancro ovarico è al quinto posto tra i decessi correlati al cancro nelle donne. La forma più comune di carcinoma ovarico è il carcinoma ovarico epiteliale con un'incidenza del 91,1%. Pertanto, nel seguito il termine carcinoma ovarico si riferirà esclusivamente al carcinoma ovarico epiteliale maligno (78,6% di tutti i tumori ovarici) escludendo i tumori ovarici epiteliali borderline oa bassa malignità (12,5%).

Gli stadi precoci della malattia (FIGO I - IIA) non mostrano praticamente sintomi, quindi l'80% dei tumori ovarici viene diagnosticato negli stadi successivi (FIGO IIB - IV), motivo principale dell'elevata mortalità. Il trattamento per tutti gli stadi prevede la rimozione chirurgica di noduli tumorali visibili e resecabili, ovaie, utero, omento, linfonodi pelvici e paraaortici, negli stadi avanzati devono essere rimossi organi o parti di organi infestati dal tumore (= citoriduzione o debulking). Il tempo di sopravvivenza dipende fortemente dalla completezza della citoriduzione. La chirurgia è seguita da una chemioterapia a base di carboplatino e paclitaxel o solo carboplatino (ad eccezione dello stadio FIGO IA, G1 a basso rischio).

I tassi di sopravvivenza pubblicati dopo la terapia variano considerevolmente e dipendono principalmente dallo stadio del tumore e dalle dimensioni rimanenti del tumore (alcune masse tumorali non possono essere resecate a causa della vicinanza ad organi vitali come i principali vasi sanguigni).

_____Fase______sopravvivenza dopo 5 anni

• FIGO I.......76% - 93%
• FIGOII.......60% - 74%
• FIGOIII......23% - 41%
• FIGOIV....11%

(da J. S. Berek & N. F. Hacker, Practical Gynecologic Oncology 3ed. Filadelfia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000, 504.)

Anche con debulking ottimale e chemioterapia adiuvante, circa il 55% di tutte le pazienti soffre di carcinoma ovarico ricorrente che è considerato essenzialmente una malattia incurabile, poiché il tasso di risposta di un trattamento secondario è del 30% e la sopravvivenza mediana è di circa 60 settimane.

Sfondo della terapia:

Chemioterapia intraperitoneale intraoperatoria ipertermica (HIPEC)

A meno che il tumore non abbia già metastatizzato (FIGO IV), i noduli tumorali del cancro ovarico sono limitati alla cavità peritoneale. Poiché la chemioterapia standard viene applicata per via endovenosa, i farmaci citotossici possono raggiungere le cellule tumorali solo per diffusione nel peritoneo o attraverso il flusso sanguigno a causa della scarsa vascolarizzazione dei noduli tumorali. Per migliorare l'esposizione del tumore ai farmaci citotossici sono stati eseguiti studi clinici per somministrare la chemioterapia direttamente nel peritoneo (chemioterapia intraperitoneale). Questo tipo di terapia, pur mostrando risultati molto promettenti, presenta anche alcuni gravi inconvenienti: è necessario impiantare cateteri permanenti, anche la distribuzione dell'instillato è difficoltosa ea volte legata a notevoli disagi per il paziente.

In alternativa, la chemioterapia intraperitoneale può essere applicata direttamente dopo la chirurgia citoriduttiva (chemioterapia intraperitoneale intraoperatoria). Poiché il peritoneo è completamente aperto, il perfusato può facilmente raggiungere tutte le superfici e il chirurgo può facilitarne la distribuzione mediante una leggera agitazione con le mani. Poiché l'intera procedura viene eseguita durante l'intervento chirurgico in anestesia totale, il paziente non deve subire ulteriori disagi. Mentre la chemioterapia intraperitoneale può essere applicata ripetutamente come la chemioterapia convenzionale, la chemioterapia intraoperatoria può essere eseguita solo una volta. Pertanto, l'efficacia del trattamento dovrebbe essere la più alta possibile. Ciò può essere ottenuto utilizzando la massima concentrazione di farmaco possibile e aumentando la temperatura del perfusato a circa 42°C (chemioterapia intraperitoneale intraoperatoria ipertermica). Il razionale per il trattamento ipertermico è molte volte. In primo luogo, è stato dimostrato che alcuni tumori possono essere uccisi solo dalle temperature elevate. In secondo luogo, le temperature elevate aumentano la velocità di diffusione dei farmaci nel tumore e quindi il farmaco può penetrare più in profondità nei noduli tumorali. Inoltre, temperature elevate aumentano la permeabilità della membrana cellulare e quindi l'assorbimento dei farmaci citotossici da parte delle cellule tumorali. Infine, con alcuni farmaci citotossici, come il cisplatino, la citotossicità può essere aumentata di circa 50 volte mediante un aumento della temperatura da 37°C a 42°C nei modelli di coltura tissutale.

Motivazione per l'esecuzione del processo:

La maggior parte degli studi che eseguono la chemioterapia intraperitoneale intraoperatoria ipertermica dosano i farmaci citotossici in base alla superficie corporea (come 50 mg/m² di cisplatino) in analogia con la chemioterapia sistemica endovenosa (di solito utilizzando la stessa dose). Sebbene sembri esserci una correlazione tra superficie corporea e volume sanguigno, la farmacodinamica dei farmaci dosati dalla superficie corporea è ancora molto variabile e quindi il dosaggio sulla superficie corporea è sempre più considerato controverso per la somministrazione sistemica. Tuttavia, solo pochissimi farmaci vengono dosati in modo diverso, ad es. carboplatino.

Per la chemioterapia intraperitoneale intraoperatoria ipertermica il dosaggio dalla superficie corporea ha ancora meno senso, poiché l'obiettivo è la più alta concentrazione possibile di farmaco nel peritoneo senza indebita tossicità locale e sistemica. Inoltre, la maggior parte degli studi che utilizzano la chemioterapia intraoperatoria varia il volume del perfusato in base alle dimensioni del paziente. Poiché la quantità di farmaco citotossico è già fissata dal dosaggio sulla superficie corporea (quantità [mg] = dose [mg/m²] x superficie corporea [m²]) la concentrazione effettiva (mg/l) nel perfusato può variare considerevolmente tra pazienti. D'altra parte le analisi farmacocinetiche hanno mostrato che riducendo la concentrazione del farmaco citotossico nel perfusato si riduce l'efficacia anche se la quantità del farmaco rimane la stessa.

In questo studio verrà valutata la sicurezza di un nuovo regime di dosaggio. La concentrazione di cisplatino nel perfusato verrà mantenuta costante indipendentemente dal peso corporeo o dalle dimensioni per ottenere la massima efficacia della chemioterapia. Tuttavia, se la quantità di cisplatino supera l'equivalente di 62,5 mg/m² di superficie corporea, il dosaggio si baserà nuovamente sulla superficie corporea (62,5 mg/m²) per motivi di sicurezza.

L'endpoint primario è la sicurezza del trattamento. Tutti i pazienti dovrebbero essere in grado di ricevere chemioterapia sistemica con carboplatino a dose piena dopo aver completato il trattamento di prova.

Piano di trattamento:

I pazienti vengono sottoposti a chirurgia citoriduttiva per rimuovere tutti i noduli tumorali visibili.

Dopo la citoriduzione viene eseguita la chemioterapia intraperitoneale intraoperatoria ipertermica. Per 90 min una soluzione calda di cisplatino a 42°C (25 mg/l) viene perfusa attraverso il peritoneo. Successivamente il cisplatino verrà rimosso lavando ripetutamente il peritoneo con la soluzione di Ringer lattato. Durante l'intera procedura il paziente riceverà una forte idratazione secondo un protocollo predefinito.

Farmacocinetica del cisplatino:

La concentrazione di platino sarà determinata nel perfusato, nel plasma e nelle urine in vari momenti.

Vari modelli farmacocinetici pubblicati della clearance del cisplatino saranno testati con i dati ottenuti. Inoltre, vogliamo verificare se i parametri farmacocinetici potrebbero correlarsi con la nefrotossicità per consentire una previsione di eventi nefrotossici.

Ricerca traslazionale:

Il tessuto tumorale rimosso durante la citoriduzione sarà utilizzato per vari esperimenti in vitro:

• Esame istologico per linfociti infiltranti e determinazione dei linfociti
• Determinare la profondità dell'infiltrazione di platino dopo il trattamento dei noduli tumorali in varie condizioni con cisplatino (in vitro)
• Analisi della biologia delle cellule tumorali dopo chemioterapia e trattamento termico in vitro (fosforilazione proteica, rilascio di secondi messaggeri)