Chimiothérapie intrapéritonéale peropératoire hyperthermique du cancer de l'ovaire récurrent - Une étude de faisabilité

Contexte de la maladie :

Entre 1997 et 2001, l'incidence du cancer de l'ovaire en Suisse était de 15,8 pour 100'000 femmes et se classe cinquième parmi l'incidence du cancer chez les femmes. Près de la moitié des patients décèdent de la maladie entraînant un taux de mortalité de 7,7 pour 100'000. Avec le cancer du pancréas, le cancer de l'ovaire se classe au cinquième rang des décès liés au cancer chez les femmes. La forme la plus courante de cancer de l'ovaire est le cancer épithélial de l'ovaire avec une incidence de 91,1 %. Ainsi, dans la suite, le terme cancer de l'ovaire désignera uniquement le cancer épithélial malin de l'ovaire (78,6 % de tous les cancers de l'ovaire) à l'exclusion des tumeurs épithéliales ovariennes borderline ou à faible malignité (12,5 %).

Les stades précoces de la maladie (FIGO I - IIA) ne présentent pratiquement aucun symptôme, ainsi 80 % des cancers de l'ovaire sont diagnostiqués à des stades plus avancés (FIGO IIB - IV), une des principales raisons de la mortalité élevée. Le traitement à tous les stades consiste en l'ablation chirurgicale des nodules tumoraux visibles et résécables, des ovaires, de l'utérus, de l'épiploon, des ganglions lymphatiques pelviens et paraaortiques. Aux stades avancés, les organes ou parties d'organes infestés de tumeurs doivent être retirés (= cytoréduction ou réduction). Le temps de survie dépend fortement de la complétude de la cytoréduction. La chirurgie est suivie d'une chimiothérapie par carboplatine et paclitaxel ou carboplatine seul (sauf pour le stade IA FIGO à faible risque, G1).

Les taux de survie publiés après traitement varient considérablement et dépendent principalement du stade de la tumeur et de la taille de la tumeur restante (certaines masses tumorales ne peuvent pas être réséquées en raison de la proximité d'organes vitaux comme les principaux vaisseaux sanguins).

_____Stade______survie après 5 ans

• FIGO I........76% - 93%
• FIGO II.......60% - 74%
• FIGO III......23% - 41%
• FIGO IV..........11%

(de J. S. Berek & N. F. Hacker, Practical Gynecologic Oncology 3ed. Philadelphie : Lippincott Williams & Wilkins, 2000, 504.)

Même avec une réduction volumique optimale et une chimiothérapie adjuvante, environ 55 % de toutes les patientes souffrent d'un cancer de l'ovaire récurrent qui est considéré comme une maladie essentiellement incurable, puisque le taux de réponse d'un traitement secondaire est de 30 % et la survie médiane est d'environ 60 semaines.

Antécédents thérapeutiques :

Chimiothérapie intrapéritonéale peropératoire hyperthermique (CHIP)

À moins que la tumeur n'ait déjà métastasé (FIGO IV), les nodules tumoraux du cancer de l'ovaire sont limités à la cavité péritonéale. La chimiothérapie standard étant appliquée par voie intraveineuse, les médicaments cytotoxiques ne peuvent atteindre les cellules cancéreuses que par diffusion dans le péritoine ou via la circulation sanguine par la vascularisation parfois médiocre des nodules tumoraux. Pour améliorer l'exposition de la tumeur aux médicaments cytotoxiques, des essais cliniques ont été réalisés pour administrer la chimiothérapie directement dans le péritoine (chimiothérapie intrapéritonéale). Si ce type de thérapie montre des résultats très prometteurs, il présente également de sérieux inconvénients : des cathéters permanents doivent être implantés, même la distribution de l'instillat est difficile et parfois associée à un inconfort considérable pour le patient.

Alternativement, la chimiothérapie intrapéritonéale peut être appliquée directement après la chirurgie de cytoréduction (chimiothérapie intrapéritonéale peropératoire). Le péritoine étant complètement ouvert, le perfusat peut facilement atteindre toutes les surfaces et le chirurgien peut faciliter la distribution par une légère agitation avec ses mains. Étant donné que toute la procédure est effectuée pendant la chirurgie sous anesthésie complète, le patient n'a pas à subir d'inconfort supplémentaire. Alors que la chimiothérapie intrapéritonéale peut être appliquée à plusieurs reprises comme la chimiothérapie conventionnelle, la chimiothérapie peropératoire ne peut être effectuée qu'une seule fois. Ainsi, l'efficacité du traitement doit être aussi élevée que possible. Ceci peut être réalisé en utilisant la concentration de médicament la plus élevée possible et en augmentant la température du perfusat à environ 42°C (chimiothérapie intrapéritonéale peropératoire hyperthermique). Le rationnel du traitement hyperthermique est multiple. Premièrement, il a été démontré que certaines tumeurs peuvent être tuées uniquement par des températures élevées. Deuxièmement, les températures élevées augmentent la vitesse de diffusion des médicaments dans la tumeur et ainsi le médicament peut pénétrer plus profondément dans les nodules tumoraux. De plus, des températures élevées augmentent la perméabilité de la membrane cellulaire et donc l'absorption des médicaments cytotoxiques par les cellules tumorales. Enfin, avec certains médicaments cytotoxiques, comme le cisplatine, la cytotoxicité peut être augmentée d'environ 50 fois par une augmentation de la température de 37°C à 42°C dans des modèles de culture tissulaire.

Justification de la réalisation de l'essai :

La plupart des études réalisant une chimiothérapie intrapéritonéale peropératoire hyperthermique dosent les médicaments cytotoxiques en fonction de la surface corporelle (comme 50 mg/m² de cisplatine) par analogie avec la chimiothérapie intraveineuse systémique (utilisant généralement la même dose). Bien qu'il semble y avoir une corrélation entre la surface corporelle et le volume sanguin, la pharmacodynamique des médicaments dosés par la surface corporelle est encore très variable et, par conséquent, le dosage sur la surface corporelle est de plus en plus considéré comme controversé pour l'administration systémique. Cependant, seuls très peu de médicaments sont dosés différemment, par ex. carboplatine.

Pour la chimiothérapie intrapéritonéale peropératoire hyperthermique, le dosage par la surface du corps a encore moins de sens, puisque l'objectif est la concentration de médicament la plus élevée possible dans le péritoine sans toxicité locale et systémique excessive. De plus, la plupart des études utilisant la chimiothérapie peropératoire font varier le volume du perfusat en fonction de la taille du patient. Étant donné que la quantité de médicament cytotoxique est déjà fixée par le dosage sur la surface corporelle (quantité [mg] = dose [mg/m²] x surface corporelle [m²]), la concentration efficace (mg/l) dans le perfusat peut varier considérablement entre les patients. D'autre part, des analyses pharmacocinétiques ont montré que la réduction de la concentration du médicament cytotoxique dans le perfusat réduit l'efficacité même si la quantité de médicament reste la même.

Dans cette étude, la sécurité d'un nouveau schéma posologique sera évaluée. La concentration de cisplatine dans le perfusat sera maintenue constante indépendamment du poids corporel ou de la taille pour obtenir la plus grande efficacité de la chimiothérapie. Cependant, si la quantité de cisplatine dépassait l'équivalent de 62,5 mg/m² de surface corporelle, le dosage serait à nouveau basé sur la surface corporelle (62,5 mg/m²) pour des raisons de sécurité.

Le critère principal est la sécurité du traitement. Tous les patients doivent pouvoir recevoir une dose complète de chimiothérapie systémique au carboplatine après la fin du traitement d'essai.

Plan de traitement:

Les patients subissent une chirurgie de cytoréduction pour enlever tous les nodules tumoraux visibles.

Après la cytoréduction, la chimiothérapie intrapéritonéale peropératoire hyperthermique est réalisée. Pendant 90 minutes, une solution de cisplatine chaude à 42°C (25 mg/l) est perfusée à travers le péritoine. Ensuite, le cisplatine sera éliminé en rinçant à plusieurs reprises le péritoine avec une solution de lactate de Ringer. Pendant toute la procédure, le patient recevra une forte hydratation selon un protocole prédéfini.

Pharmacocinétique du cisplatine :

La concentration de platine sera déterminée dans le perfusat, le plasma et l'urine à différents moments.

Divers modèles pharmacocinétiques publiés de la clairance du cisplatine seront testés avec les données obtenues. De plus, nous voulons tester si les paramètres pharmacocinétiques pourraient être corrélés avec la néphrotoxicité pour permettre une prédiction des événements néphrotoxiques.

Recherche de traduction:

Le tissu tumoral prélevé lors de la cytoréduction sera utilisé pour diverses expériences in vitro :

• Examen histologique des lymphocytes infiltrants et détermination des lymphocytes
• Déterminer la profondeur de l'infiltration de platine après traitement des nodules tumoraux dans diverses conditions avec du cisplatine (in vitro)
• Analyse de la biologie des cellules tumorales après chimiothérapie et traitement thermique in vitro (phosphorylation des protéines, libération de seconds messagers)