Quimioterapia Intraperitoneal Hipertérmica Intraoperatória de Câncer de Ovário Recorrente - Um Estudo de Viabilidade

Histórico da patologia:

Entre 1997 e 2001, a incidência de câncer de ovário na Suíça foi de 15,8 por 100.000 mulheres e ocupa o quinto lugar entre a incidência de câncer em mulheres. Quase metade dos pacientes morre da doença levando a uma taxa de mortalidade de 7,7 por 100.000. Juntamente com o câncer de pâncreas, o câncer de ovário ocupa o quinto lugar entre as mortes relacionadas ao câncer em mulheres. A forma mais comum de câncer de ovário é o câncer de ovário epitelial com uma incidência de 91,1%. Assim, a seguir, o termo câncer de ovário se referirá apenas ao câncer de ovário epitelial maligno (78,6% de todos os cânceres de ovário), excluindo tumores ovarianos epiteliais limítrofes ou de baixa malignidade (12,5%).

As fases iniciais da doença (FIGO I - IIA) praticamente não apresentam sintomas, pelo que 80% dos cancros do ovário são diagnosticados em fases tardias (FIGO IIB - IV), principal responsável pela elevada mortalidade. O tratamento para todos os estágios é a remoção cirúrgica de nódulos tumorais visíveis e ressecáveis, ovários, útero, omento, gânglios linfáticos pélvicos e para-aórticos. O tempo de sobrevivência depende fortemente da completude da citorredução. A cirurgia é seguida por uma quimioterapia de carboplatina e paclitaxel ou apenas carboplatina (exceto para o estágio FIGO IA, G1 de baixo risco).

As taxas de sobrevivência publicadas após a terapia variam consideravelmente e dependem principalmente do estágio do tumor e do tamanho do tumor remanescente (algumas massas tumorais não podem ser ressecadas devido à proximidade de órgãos vitais, como grandes vasos sanguíneos).

_____Estágio______sobrevivência após 5 anos

• FIGO I........76% - 93%
• FIGO II.....60% - 74%
• FIGOIII......23% - 41%
• FIGO IV........11%

(de J. S. Berek & N. F. Hacker, Practical Gynecologic Oncology 3ed. Filadélfia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000, 504.)

Mesmo com citorredução ótima e quimioterapia adjuvante, cerca de 55% de todos os pacientes sofrem de câncer de ovário recorrente, considerado essencialmente uma doença incurável, já que a taxa de resposta de um tratamento secundário é de 30% e a sobrevida média é de cerca de 60 semanas.

Histórico da terapia:

Quimioterapia intraperitoneal hipertérmica intraoperatória (HIPEC)

A menos que o tumor já tenha metástase (FIGO IV), os nódulos tumorais de câncer de ovário são restritos à cavidade peritoneal. Uma vez que a quimioterapia padrão é aplicada por via intravenosa, as drogas citotóxicas podem atingir as células cancerígenas apenas por difusão no peritônio ou através da corrente sanguínea pela vascularização, às vezes, pobre dos nódulos tumorais. Para melhorar a exposição do tumor às drogas citotóxicas, foram realizados ensaios clínicos para administrar a quimioterapia diretamente no peritônio (quimioterapia intraperitoneal). Embora este tipo de terapia mostre resultados muito promissores, também tem algumas desvantagens sérias: cateteres permanentes devem ser implantados, até mesmo a distribuição do instilado é difícil e às vezes associada a um desconforto considerável para o paciente.

Alternativamente, a quimioterapia intraperitoneal pode ser aplicada diretamente após a cirurgia citorredutora (quimioterapia intraperitoneal intraoperatória). Como o peritônio está completamente aberto, o perfusato pode alcançar facilmente todas as superfícies e o cirurgião pode facilitar a distribuição por meio de uma leve agitação com as mãos. Como todo o procedimento é realizado durante a cirurgia sob anestesia total, o paciente não precisa sofrer desconforto adicional. Enquanto a quimioterapia intraperitoneal pode ser aplicada repetidamente como a quimioterapia convencional, a quimioterapia intraoperatória pode ser realizada apenas uma vez. Assim, a eficácia do tratamento deve ser a mais alta possível. Isso pode ser alcançado usando a maior concentração possível de droga e aumentando a temperatura do perfusato para aproximadamente 42°C (quimioterapia intraperitoneal intraoperatória hipertérmica). O racional para o tratamento hipertérmico é várias vezes. Primeiro, foi demonstrado que alguns tumores podem ser mortos apenas por temperaturas elevadas. Em segundo lugar, as temperaturas elevadas aumentam a taxa de difusão das drogas no tumor e, assim, a droga pode penetrar mais profundamente nos nódulos tumorais. Além disso, temperaturas elevadas aumentam a permeabilidade da membrana celular e, portanto, a absorção das drogas citotóxicas pelas células tumorais. Finalmente, com algumas drogas citotóxicas, como a cisplatina, a citotoxicidade pode ser aumentada em cerca de 50 vezes por um aumento de temperatura de 37°C para 42°C em modelos de cultura de tecidos.

Justificativa para a realização do ensaio:

A maioria dos estudos que realizam quimioterapia intraperitoneal intraoperatória hipertérmica dosa as drogas citotóxicas de acordo com a superfície corporal (como 50 mg/m² de cisplatina) em analogia à quimioterapia intravenosa sistêmica (geralmente usando a mesma dose). Embora pareça haver uma correlação entre a superfície corporal e o volume sanguíneo, a farmacodinâmica dos medicamentos administrados na superfície corporal ainda é altamente variável e, portanto, a dosagem na superfície corporal é cada vez mais considerada controversa para administração sistêmica. No entanto, apenas muito poucos medicamentos são dosados ​​de forma diferente, por ex. carboplatina.

Para a quimioterapia intraperitoneal intraoperatória hipertérmica, a dosagem pela superfície corporal faz ainda menos sentido, uma vez que o objetivo é a maior concentração possível da droga no peritônio sem toxicidade local e sistêmica indevida. Além disso, a maioria dos estudos que utilizam quimioterapia intraoperatória varia o volume do perfusato de acordo com o tamanho do paciente. Como a quantidade de droga citotóxica já é fixada pela dosagem na superfície corporal (quantidade [mg] = dose [mg/m²] x superfície corporal [m²]), a concentração efetiva (mg/l) no perfusato pode variar consideravelmente entre pacientes. Por outro lado, as análises farmacocinéticas mostraram que a redução da concentração do fármaco citotóxico no perfusato reduz a eficácia mesmo que a quantidade do fármaco permaneça a mesma.

Neste estudo, a segurança de um novo regime de dosagem será avaliada. A concentração de cisplatina no perfusato será mantida constante independente do peso corporal ou tamanho para atingir a maior eficácia da quimioterapia. No entanto, se a quantidade de cisplatina exceder o equivalente a 62,5 mg/m² de superfície corporal, a dosagem será novamente baseada na superfície corporal (62,5 mg/m²) por razões de segurança.

O endpoint primário é a segurança do tratamento. Todos os pacientes devem ser capazes de receber dose completa de quimioterapia sistêmica com carboplatina após a conclusão do tratamento experimental.

Plano de tratamento:

Os pacientes são submetidos à cirurgia citorredutora para remover todos os nódulos tumorais visíveis.

Após a citorredução é realizada a quimioterapia intraperitoneal hipertérmica intraoperatória. Durante 90 min, solução de cisplatina quente a 42°C (25 mg/l) é perfundida através do peritônio. Posteriormente, a cisplatina será removida por lavagem repetida do peritônio com solução de Ringer lactato. Durante todo o procedimento o paciente receberá uma forte hidratação de acordo com um protocolo pré-definido.

Farmacocinética da cisplatina:

A concentração de platina será determinada no perfusato, plasma e urina em vários momentos.

Vários modelos farmacocinéticos publicados de depuração da cisplatina serão testados com os dados obtidos. Além disso, queremos testar se os parâmetros farmacocinéticos podem se correlacionar com a nefrotoxicidade para permitir uma previsão de eventos nefrotóxicos.

Pesquisa translacional:

O tecido tumoral removido durante a citorredução será utilizado para vários experimentos in vitro:

• Exame histológico para linfócitos infiltrados e determinação dos linfócitos
• Determinar a profundidade da infiltração de platina após o tratamento dos nódulos tumorais sob várias condições com cisplatina (in vitro)
• Análise da biologia das células tumorais após quimioterapia e tratamento térmico in vitro (fosforilação de proteínas, liberação de segundos mensageiros)