Hyperthermische intraoperatieve intraperitoneale chemotherapie van recidiverende eierstokkanker - een haalbaarheidsstudie

Ziekte achtergrond:

Tussen 1997 en 2001 bedroeg de incidentie van eierstokkanker in Zwitserland 15,8 per 100.000 vrouwen en staat daarmee op de vijfde plaats van de incidentie van kanker bij vrouwen. Bijna de helft van de patiënten sterft aan de ziekte, wat leidt tot een sterftecijfer van 7,7 per 100.000. Samen met alvleesklierkanker staat eierstokkanker op de vijfde plaats van kankergerelateerde sterfgevallen bij vrouwen. De meest voorkomende vorm van eierstokkanker is de epitheliale eierstokkanker met een incidentie van 91,1%. In het volgende zal de term eierstokkanker dus uitsluitend verwijzen naar kwaadaardige epitheliale eierstokkanker (78,6% van alle eierstokkanker), met uitzondering van borderline of laag-maligne epitheliale eierstoktumoren (12,5%).

Vroege stadia van de ziekte (FIGO I - IIA) vertonen praktisch geen symptomen, dus 80% van de eierstokkankers wordt gediagnosticeerd in latere stadia (FIGO IIB - IV), een belangrijke reden voor de hoge mortaliteit. Behandeling voor alle stadia is chirurgische verwijdering van zichtbare en resectabele tumorknobbeltjes, eierstokken, baarmoeder, omentum, bekken- en para-aortale lymfeklieren, in gevorderde stadia moeten door tumor aangetaste organen of orgaandelen worden verwijderd (=cytoreductie of debulking). De overlevingstijd is sterk afhankelijk van de volledigheid van de cytoreductie. Chirurgie wordt gevolgd door een chemotherapie van carboplatine en paclitaxel of carboplatine alleen (behalve voor de laag-risico FIGO stadium IA, G1).

De gepubliceerde overlevingspercentages na therapie variëren aanzienlijk en zijn voornamelijk afhankelijk van het stadium van de tumor en de resterende tumorgrootte (sommige tumormassa's kunnen niet worden verwijderd vanwege de nabijheid van vitale organen zoals grote bloedvaten).

_____Fase______overleving na 5 jaar

• FIGO I.......76% - 93%
• FIGO II.......60% - 74%
• FIGO III......23% - 41%
• FIGO IV..........11%

(uit J.S. Berek & N.F. Hacker, Practical Gynecologic Oncology 3ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000, 504.)

Zelfs met optimale debulking en adjuvante chemotherapie lijdt ongeveer 55% van alle patiënten aan recidiverende eierstokkanker, wat in wezen als een ongeneeslijke ziekte wordt beschouwd, aangezien het responspercentage van een secundaire behandeling 30% is en de mediane overleving ongeveer 60 weken is.

Therapie achtergrond:

Hyperthermische intraoperatieve intraperitoneale chemotherapie (HIPEC)

Tenzij de tumor al is uitgezaaid (FIGO IV), zijn eierstokkanker tumorknobbeltjes beperkt tot de peritoneale holte. Aangezien standaardchemotherapie intraveneus wordt toegepast, kunnen de cytotoxische geneesmiddelen de kankercellen alleen bereiken door diffusie in het peritoneum of via de bloedbaan door de soms slechte vascularisatie van de tumorknobbeltjes. Om de blootstelling van de tumor aan de cytotoxische geneesmiddelen te verbeteren, werden klinische onderzoeken uitgevoerd om de chemotherapie rechtstreeks in het peritoneum af te leveren (intraperitoneale chemotherapie). Hoewel dit type therapie veelbelovende resultaten laat zien, heeft het ook enkele ernstige nadelen: er moeten permanente katheters worden geïmplanteerd, een gelijkmatige verdeling van het instillaat is moeilijk en gaat soms gepaard met aanzienlijk ongemak voor de patiënt.

Als alternatief kan de intraperitoneale chemotherapie direct na de cytoreductieve operatie worden toegepast (intraoperatieve intraperitoneale chemotherapie). Aangezien het peritoneum volledig geopend is, kan het perfusaat gemakkelijk alle oppervlakken bereiken en kan de chirurg de distributie vergemakkelijken door voorzichtig met zijn handen te schudden. Aangezien de hele procedure tijdens de operatie onder volledige verdoving wordt uitgevoerd, hoeft de patiënt geen extra ongemak te ondervinden. Terwijl intraperitoneale chemotherapie herhaaldelijk kan worden toegepast zoals conventionele chemotherapie, kan de intraoperatieve chemotherapie slechts één keer worden uitgevoerd. De effectiviteit van de behandeling moet dus zo hoog mogelijk zijn. Dit kan worden bereikt door de hoogst mogelijke medicijnconcentratie te gebruiken en door de temperatuur van het perfusaat te verhogen tot ongeveer 42°C (hyperthermische intraoperatieve intraperitoneale chemotherapie). De grondgedachte voor de hyperthermische behandeling is meervoudig. Ten eerste is aangetoond dat sommige tumoren alleen door verhoogde temperaturen kunnen worden gedood. Ten tweede verhogen de verhoogde temperaturen de diffusiesnelheid van de medicijnen in de tumor en kan het medicijn dus dieper in de tumorknobbeltjes doordringen. Bovendien verhogen verhoogde temperaturen de permeabiliteit van het celmembraan en dus de opname van de cytotoxische geneesmiddelen door de tumorcellen. Ten slotte kan bij sommige cytotoxische geneesmiddelen, zoals cisplatine, de cytotoxiciteit ongeveer 50 keer worden verhoogd door een temperatuurstijging van 37°C tot 42°C in weefselkweekmodellen.

Reden voor het uitvoeren van de proef:

De meeste studies die hyperthermische intraoperatieve intraperitoneale chemotherapie uitvoeren, doseren de cytotoxische geneesmiddelen volgens het lichaamsoppervlak (zoals 50 mg/m² cisplatine) in analogie met systemische, intraveneuze chemotherapie (meestal met dezelfde dosis). Hoewel er een correlatie lijkt te zijn tussen het lichaamsoppervlak en het bloedvolume, is de farmacodynamiek van geneesmiddelen die via het lichaamsoppervlak worden gedoseerd nog steeds zeer variabel en daarom wordt dosering op het lichaamsoppervlak in toenemende mate als controversieel beschouwd voor systemische toediening. Er zijn echter maar heel weinig medicijnen die anders worden gedoseerd, b.v. carboplatine.

Voor hyperthermische intraoperatieve intraperitoneale chemotherapie is dosering via het lichaamsoppervlak zelfs nog minder zinvol, aangezien het doel de hoogst mogelijke medicijnconcentratie in het peritoneum is zonder onnodige lokale en systemische toxiciteit. Bovendien variëren de meeste onderzoeken waarbij intraoperatieve chemotherapie wordt gebruikt, het volume van het perfusaat volgens de grootte van de patiënt. Aangezien de hoeveelheid cytotoxisch geneesmiddel al vastligt door de dosering op het lichaamsoppervlak (hoeveelheid [mg] = dosis [mg/m²] x lichaamsoppervlak [m²]), kan de effectieve concentratie (mg/l) in het perfusaat aanzienlijk variëren tussen patiënten. Aan de andere kant hebben farmacokinetische analyses aangetoond dat het verminderen van de concentratie van het cytotoxische geneesmiddel in het perfusaat de werkzaamheid vermindert, zelfs als de hoeveelheid van het geneesmiddel gelijk blijft.

In deze studie zal de veiligheid van een nieuw doseringsregime worden geëvalueerd. De cisplatineconcentratie in het perfusaat wordt constant gehouden, onafhankelijk van lichaamsgewicht of lichaamslengte, om de hoogste effectiviteit van de chemotherapie te bereiken. Als de hoeveelheid cisplatine echter het equivalent van 62,5 mg/m² lichaamsoppervlak zou overschrijden, zou de dosering om veiligheidsredenen weer gebaseerd zijn op het lichaamsoppervlak (62,5 mg/m²).

Het primaire eindpunt is de veiligheid van de behandeling. Alle patiënten zouden na voltooiing van de proefbehandeling volledige dosis systemische carboplatine-chemotherapie moeten kunnen krijgen.

Behandelplan:

Patiënten ondergaan cytoreductieve chirurgie om alle zichtbare tumorknobbeltjes te verwijderen.

Na de cytoreductie wordt de hyperthermische intraoperatieve intraperitoneale chemotherapie uitgevoerd. Gedurende 90 minuten wordt een warme cisplatine-oplossing van 42°C (25 mg/l) door het peritoneum geperfundeerd. Daarna wordt cisplatine verwijderd door het peritoneum herhaaldelijk te spoelen met Ringer-lactaatoplossing. Tijdens de hele procedure krijgt de patiënt een sterke hydratatie volgens een vooraf bepaald protocol.

Farmacokinetiek van cisplatine:

Op verschillende tijdstippen wordt de concentratie platina in perfusaat, plasma en urine bepaald.

Met de verkregen gegevens zullen verschillende gepubliceerde farmacokinetische modellen van cisplatineklaring worden getest. Verder willen we testen of farmacokinetische parameters kunnen correleren met nefrotoxiciteit om een ​​voorspelling van nefrotoxische gebeurtenissen mogelijk te maken.

Vertaalonderzoek:

Tumorweefsel dat tijdens de cytoreductie wordt verwijderd, zal worden gebruikt voor verschillende in vitro experimenten:

• Histologisch onderzoek voor infiltrerende lymfocyten en bepaling van de lymfocyten
• Bepaal de diepte van platina-infiltratie na behandeling van de tumorknobbeltjes onder verschillende omstandigheden met cisplatine (in vitro)
• Analyse van tumorcelbiologie na chemotherapie en warmtebehandeling in vitro (eiwitfosforylering, afgifte van tweede boodschappers)