Hypertermisk intraoperativ intraperitoneal kjemoterapi av tilbakevendende eggstokkreft - en mulighetsstudie

Sykdomsbakgrunn:

Mellom 1997 og 2001 var forekomsten av eggstokkreft i Sveits 15,8 per 100 000 kvinner og rangerer på femteplass blant kreftforekomsten hos kvinner. Nesten halvparten av pasientene dør av sykdommen, noe som fører til en dødelighet på 7,7 per 100 000. Sammen med kreft i bukspyttkjertelen, rangerer eggstokkreft på femteplass blant kreftrelaterte dødsfall hos kvinner. Den vanligste formen for eggstokkreft er epitelial eggstokkreft med en forekomst på 91,1 %. I det følgende vil begrepet eggstokkreft kun referere til ondartet epitelial eggstokkreft (78,6 % av alle eggstokkreft) unntatt borderline eller lav maligne epiteliale eggstokkreftsvulster (12,5%).

Tidlige stadier av sykdommen (FIGO I - IIA) viser praktisk talt ingen symptomer, og dermed blir 80 % av eggstokkreftene diagnostisert på senere stadier (FIGO IIB - IV), en hovedårsak til den høye dødeligheten. Behandling for alle stadier er kirurgisk fjerning av synlige og resekterbare tumorknuter, eggstokker, livmor, omentum, bekken- og paraaortale lymfeknuter, i avanserte stadier må tumorinfiserte organer eller organdeler fjernes (=cytoreduksjon eller debulking). Overlevelsestid avhenger sterkt av fullstendigheten av cytoreduksjonen. Kirurgi etterfølges av kjemoterapi med karboplatin og paklitaksel eller karboplatin alene (bortsett fra lavrisiko FIGO stadium IA, G1).

Publiserte overlevelsesrater etter terapi varierer betydelig og er hovedsakelig avhengig av svulststadiet og den gjenværende tumorstørrelsen (noen svulstmasser kan ikke resekeres på grunn av nærheten til vitale organer som store blodårer).

_____Stage_______overlevelse etter 5 år

• FIGO I........76 % - 93 %
• FIGO II.......60 % - 74 %
• FIGO III......23 % - 41 %
• FIGO IV...........11 %

(fra J. S. Berek & N. F. Hacker, Practical Gynecologic Oncology 3ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000, 504.)

Selv med optimal debulking og adjuvant kjemoterapi lider omtrent 55 % av alle pasienter av tilbakevendende eggstokkreft som i hovedsak anses som en uhelbredelig sykdom, siden responsraten for en sekundær behandling er 30 % og median overlevelse er omtrent 60 uker.

Terapibakgrunn:

Hypertermisk intraoperativ intraperitoneal kjemoterapi (HIPEC)

Med mindre svulsten allerede har metastasert (FIGO IV), er tumorknuter i eggstokkene begrenset til peritonealhulen. Siden standard kjemoterapi påføres intravenøst, kan cellegiftene nå kreftcellene kun ved diffusjon inn i bukhinnen eller via blodstrømmen ved til tider dårlig vaskularisering av tumorknutene. For å forbedre eksponeringen av svulsten for cellegiftene ble det utført kliniske studier for å levere kjemoterapien direkte inn i bukhinnen (intraperitoneal kjemoterapi). Selv om denne typen terapi viser meget lovende resultater, har den også noen alvorlige ulemper: permanente katetre må implanteres, jevn fordeling av instillatet er vanskelig og noen ganger forbundet med betydelig ubehag for pasienten.

Alternativt kan den intraperitoneale kjemoterapien brukes direkte etter den cytoreduktive kirurgien (intraoperativ intraperitoneal kjemoterapi). Siden bukhinnen er helt åpnet, kan perfusatet lett nå alle overflater og kirurgen kan lette fordelingen ved forsiktig agitasjon med hendene. Siden hele prosedyren utføres under operasjonen under full narkose, trenger ikke pasienten å lide ytterligere ubehag. Mens intraperitoneal kjemoterapi kan brukes gjentatte ganger som konvensjonell kjemoterapi, kan den intraoperative kjemoterapien bare utføres én gang. Effektiviteten av behandlingen bør derfor være så høy som mulig. Dette kan oppnås ved å bruke høyest mulig legemiddelkonsentrasjon og ved å øke temperaturen på perfusatet til ca. 42°C (hypertermisk intraoperativ intraperitoneal kjemoterapi). Begrunnelsen for den hypertermiske behandlingen er flere ganger. For det første har det vist seg at noen svulster kan bli drept av forhøyede temperaturer alene. For det andre øker de forhøyede temperaturene diffusjonshastigheten av medikamentene inn i svulsten og dermed kan stoffet trenge dypere inn i tumorknutene. Videre øker forhøyede temperaturer cellemembranpermeabiliteten og dermed opptaket av cellegiftene i tumorcellene. Til slutt, med noen cellegift, som cisplatin, kan cytotoksisiteten økes omtrent 50 ganger ved en temperaturøkning fra 37 °C til 42 °C i vevskulturmodeller.

Begrunnelse for å utføre prøven:

De fleste studier som utfører hypertermisk intraoperativ intraperitoneal kjemoterapi, doserer cellegiftene i henhold til kroppsoverflaten (som 50 mg/m² cisplatin) i analogi med systemisk, intravenøs kjemoterapi (vanligvis med samme dose). Selv om det ser ut til å være en korrelasjon mellom kroppsoverflate og blodvolum, er farmakodynamikken til legemidler som doseres av kroppsoverflaten fortsatt svært varierende, og dosering på kroppsoverflaten blir derfor i økende grad ansett som kontroversiell for systemisk administrering. Det er imidlertid kun svært få medikamenter som doseres annerledes, f.eks. karboplatin.

For hypertermisk intraoperativ intraperitoneal kjemoterapi gir dosering ved kroppsoverflaten enda mindre mening, siden målet er høyest mulig legemiddelkonsentrasjon i bukhinnen uten unødig lokal og systemisk toksisitet. Videre varierer de fleste studier som bruker intraoperativ kjemoterapi volumet av perfusatet i henhold til pasientens størrelse. Siden mengden cellegift allerede er fiksert av doseringen på kroppsoverflaten (mengde [mg] = dose [mg/m²] x kroppsoverflate [m²]) kan den effektive konsentrasjonen (mg/l) i perfusatet variere betydelig mellom pasienter. På den annen side har farmakokinetiske analyser vist at reduksjon av konsentrasjonen av cellegiftet i perfusatet reduserer effekten selv om mengden av medikamentet forblir den samme.

I denne studien vil sikkerheten til et nytt doseringsregime bli evaluert. Konsentrasjonen av cisplatin i perfusatet vil holdes konstant uavhengig av kroppsvekt eller størrelse for å oppnå den høyeste effektiviteten av kjemoterapien. Imidlertid, hvis mengden cisplatin ville overstige ekvivalenten til 62,5 mg/m² kroppsoverflate, vil doseringen igjen bli basert på kroppsoverflaten (62,5 mg/m²) av sikkerhetsgrunner.

Det primære endepunktet er sikkerheten ved behandlingen. Alle pasienter bør kunne motta full dose systemisk karboplatin kjemoterapi etter fullført prøvebehandling.

Behandlingsplan:

Pasienter gjennomgår cytoreduktiv kirurgi for å fjerne alle synlige tumorknuter.

Etter cytoreduksjonen utføres hypertermisk intraoperativ intraperitoneal kjemoterapi. I 90 minutter perfunderes 42°C varm cisplatinløsning (25 mg/l) gjennom bukhinnen. Deretter vil cisplatin fjernes ved gjentatte skylling av bukhinnen med Ringer laktatløsning. Under hele prosedyren vil pasienten få en sterk hydrering i henhold til en forhåndsdefinert protokoll.

Cisplatins farmakokinetikk:

Konsentrasjonen av platina vil bli bestemt i perfusat, plasma og urin på forskjellige tidspunkter.

Ulike publiserte farmakokinetiske modeller for cisplatinclearance vil bli testet med de innhentede dataene. Videre ønsker vi å teste om farmakokinetiske parametere kan korrelere med nefrotoksisitet for å tillate en prediksjon av nefrotoksiske hendelser.

Translasjonsforskning:

Tumorvev fjernet under cytoreduksjonen vil bli brukt til forskjellige in vitro-eksperimenter:

• Histologisk undersøkelse for infiltrerende lymfocytter og bestemmelse av lymfocyttene
• Bestem dybden av platinainfiltrasjon etter behandling av tumorknutene under forskjellige forhold med cisplatin (in vitro)
• Analyse av tumorcellebiologi etter kjemoterapi og varmebehandling in vitro (proteinfosforylering, frigjøring av andre budbringere)