Śródoperacyjna chemioterapia dootrzewnowa w hipertermii w przypadku nawrotu raka jajnika — studium wykonalności

Tło choroby:

W latach 1997-2001 zachorowalność na raka jajnika w Szwajcarii wynosiła 15,8 na 100 000 kobiet i zajmuje piąte miejsce wśród zachorowań na raka u kobiet. Prawie połowa pacjentów umiera z powodu tej choroby, co prowadzi do śmiertelności na poziomie 7,7 na 100 000. Rak jajnika, obok raka trzustki, zajmuje piąte miejsce wśród zgonów kobiet z powodu nowotworów. Najczęstszą postacią raka jajnika jest nabłonkowy rak jajnika, z częstością występowania wynoszącą 91,1%. Zatem w dalszej części termin rak jajnika będzie odnosił się wyłącznie do złośliwego nabłonkowego raka jajnika (78,6% wszystkich raków jajnika) z wyłączeniem nabłonkowych guzów jajnika o granicznej lub niskiej złośliwości (12,5%).

Wczesne stadia choroby (FIGO I - IIA) praktycznie nie dają żadnych objawów, dlatego 80% raków jajnika rozpoznaje się w późniejszych stadiach (FIGO IIB - IV), co jest główną przyczyną wysokiej śmiertelności. Leczenie we wszystkich stadiach obejmuje chirurgiczne usunięcie widocznych i resekcyjnych guzków nowotworowych, jajników, macicy, sieci, węzłów chłonnych miednicy i okołoaortalnych, w zaawansowanych stadiach należy usunąć zaatakowane przez nowotwór narządy lub ich części (=cytoredukcja lub odciążenie). Czas przeżycia silnie zależy od kompletności cytoredukcji. Po operacji następuje chemioterapia złożona z karboplatyny i paklitakselu lub samej karboplatyny (z wyjątkiem niskiego ryzyka FIGO w stadium IA, G1).

Opublikowane wskaźniki przeżycia po terapii różnią się znacznie i zależą głównie od stopnia zaawansowania guza i wielkości pozostałego guza (niektórych mas guza nie można wyciąć ze względu na bliskość ważnych dla życia narządów, takich jak duże naczynia krwionośne).

_____Etap______przeżycie po 5 latach

• FIGO I......76% - 93%
• FIGO II.....60% - 74%
• FIGO III......23% - 41%
• FIGO IV............11%

(z J.S. Berek & N.F. Hacker, Practical Gynecologic Oncology 3ed. Filadelfia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000, 504.)

Nawet przy optymalnym usuwaniu masy i chemioterapii uzupełniającej około 55% wszystkich pacjentek cierpi na nawracającego raka jajnika, który jest zasadniczo uważany za chorobę nieuleczalną, ponieważ wskaźnik odpowiedzi na leczenie wtórne wynosi 30%, a mediana przeżycia wynosi około 60 tygodni.

Tło terapii:

Śródoperacyjna chemioterapia dootrzewnowa w hipertermii (HIPEC)

O ile guz nie dał już przerzutów (FIGO IV), guzki raka jajnika są ograniczone do jamy otrzewnej. Ponieważ standardowa chemioterapia jest podawana dożylnie, leki cytotoksyczne mogą dotrzeć do komórek nowotworowych jedynie poprzez dyfuzję do otrzewnej lub poprzez krwioobieg, w wyniku niekiedy słabego unaczynienia guzków nowotworowych. Aby poprawić ekspozycję guza na leki cytotoksyczne przeprowadzono próby kliniczne podania chemioterapii bezpośrednio do otrzewnej (chemioterapia dootrzewnowa). Chociaż ten rodzaj terapii daje bardzo obiecujące wyniki, ma też poważne wady: konieczność implantacji stałych cewników, równomierne rozprowadzenie wlewu jest trudne i czasami wiąże się ze znacznym dyskomfortem dla pacjenta.

Alternatywnie chemioterapię dootrzewnową można zastosować bezpośrednio po zabiegu cytoredukcyjnym (śródoperacyjna chemioterapia dootrzewnowa). Ponieważ otrzewna jest całkowicie otwarta, perfuzat może łatwo dotrzeć do wszystkich powierzchni, a chirurg może ułatwić jego rozprowadzanie, delikatnie poruszając rękami. Ponieważ cały zabieg wykonywany jest podczas zabiegu w pełnym znieczuleniu, pacjent nie musi odczuwać dodatkowego dyskomfortu. Podczas gdy chemioterapię dootrzewnową można stosować wielokrotnie, tak jak konwencjonalną chemioterapię, chemioterapię śródoperacyjną można przeprowadzić tylko raz. Dlatego skuteczność leczenia powinna być jak najwyższa. Można to osiągnąć stosując najwyższe możliwe stężenie leku i podnosząc temperaturę perfuzatu do około 42°C (hipertermiczna śródoperacyjna chemioterapia dootrzewnowa). Racjonalne uzasadnienie leczenia hipertermicznego jest wielorakie. Po pierwsze, wykazano, że niektóre guzy mogą zostać zabite przez samą podwyższoną temperaturę. Po drugie, podwyższone temperatury zwiększają szybkość dyfuzji leków do guza, dzięki czemu lek może wniknąć głębiej w guzki guza. Ponadto podwyższona temperatura zwiększa przepuszczalność błony komórkowej, a tym samym wchłanianie leków cytotoksycznych przez komórki nowotworowe. Wreszcie, w przypadku niektórych leków cytotoksycznych, takich jak cisplatyna, cytotoksyczność można zwiększyć około 50-krotnie poprzez wzrost temperatury z 37°C do 42°C w modelach hodowli tkankowych.

Uzasadnienie przeprowadzenia badania:

W większości badań przeprowadzających śródoperacyjną chemioterapię dootrzewnową w hipertermii leki cytotoksyczne dawkuje się na powierzchnię ciała (np. 50 mg/m2 cisplatyny) analogicznie do ogólnoustrojowej chemioterapii dożylnej (zwykle przy użyciu tej samej dawki). Chociaż wydaje się, że istnieje korelacja między powierzchnią ciała a objętością krwi, farmakodynamika leków podawanych powierzchniowo jest nadal bardzo zmienna, a zatem dawkowanie na powierzchnię ciała jest coraz częściej uważane za kontrowersyjne przy podawaniu ogólnoustrojowym. Jednak tylko nieliczne leki są dawkowane inaczej, np. karboplatyna.

W hipertermii śródoperacyjnej chemioterapii dootrzewnowej dawkowanie powierzchniowe ma jeszcze mniejszy sens, ponieważ celem jest osiągnięcie jak największego stężenia leku w otrzewnej bez nadmiernej toksyczności miejscowej i ogólnoustrojowej. Ponadto w większości badań z zastosowaniem chemioterapii śródoperacyjnej zmienia się objętość perfuzatu w zależności od wielkości pacjenta. Ponieważ ilość leku cytotoksycznego jest już ustalona przez dawkowanie na powierzchnię ciała (ilość [mg] = dawka [mg/m²] x powierzchnia ciała [m²]), efektywne stężenie (mg/l) w perfuzacie może się znacznie różnić między pacjenci. Z drugiej strony analizy farmakokinetyczne wykazały, że zmniejszenie stężenia leku cytotoksycznego w perfuzacie zmniejsza skuteczność, nawet jeśli ilość leku pozostaje taka sama.

W tym badaniu zostanie ocenione bezpieczeństwo nowego schematu dawkowania. Stężenie cisplatyny w perfuzacie będzie utrzymywane na stałym poziomie niezależnie od masy ciała lub wielkości ciała, aby osiągnąć najwyższą skuteczność chemioterapii. Jeśli jednak ilość cisplatyny przekroczy równowartość 62,5 mg/m² powierzchni ciała, ze względów bezpieczeństwa dawkowanie będzie ponownie oparte na powierzchni ciała (62,5 mg/m²).

Pierwszorzędowym punktem końcowym jest bezpieczeństwo leczenia. Po zakończeniu leczenia próbnego wszyscy pacjenci powinni mieć możliwość otrzymania pełnej dawki ogólnoustrojowej chemioterapii karboplatyną.

Plan traktowania:

Pacjenci poddawani są operacji cytoredukcyjnej w celu usunięcia wszystkich widocznych guzków nowotworowych.

Po cytoredukcji wykonywana jest śródoperacyjna chemioterapia dootrzewnowa w hipertermii. Przez 90 minut przez otrzewną perfunduje się ciepły roztwór cisplatyny (25 mg/l) o temperaturze 42°C. Następnie cisplatyna zostanie usunięta poprzez wielokrotne płukanie otrzewnej roztworem Ringera z mleczanami. Podczas całego zabiegu pacjent będzie otrzymywał silne nawodnienie według wcześniej ustalonego protokołu.

Farmakokinetyka cisplatyny:

Stężenie platyny zostanie określone w perfuzacie, osoczu i moczu w różnych punktach czasowych.

Na podstawie uzyskanych danych zostaną przetestowane różne opublikowane modele farmakokinetyczne klirensu cisplatyny. Ponadto chcemy sprawdzić, czy parametry farmakokinetyczne mogą korelować z nefrotoksycznością, aby umożliwić przewidywanie zdarzeń nefrotoksycznych.

Wyszukiwanie tłumaczenia:

Tkanka guza usunięta podczas cytoredukcji zostanie wykorzystana do różnych eksperymentów in vitro:

• Badanie histologiczne naciekających limfocytów i oznaczenie limfocytów
• Określenie głębokości nacieku platyny po leczeniu guzków nowotworowych w różnych warunkach cisplatyną (in vitro)
• Analiza biologii komórek nowotworowych po chemioterapii i obróbce cieplnej in vitro (fosforylacja białek, uwalnianie przekaźników wtórnych)