재발성 난소암의 온열 수술 중 복강 내 화학 요법 - 타당성 조사

질병 배경:

1997년과 2001년 사이에 스위스에서 난소암 발병률은 여성 100,000명당 15.8명이었고 여성의 암 발병률 중 5위를 차지했습니다. 환자의 거의 절반이 질병으로 사망하여 사망률이 100,000명당 7.7명입니다. 췌장암과 함께 난소암은 여성의 암 관련 사망 중 5위를 차지합니다. 난소암의 가장 흔한 형태는 상피성 난소암으로 발병률은 91.1%입니다. 따라서, 이하에서 용어 난소암은 경계선 또는 낮은 악성 상피성 난소 종양(12.5%)을 제외한 악성 상피성 난소암(모든 난소암의 78.6%)만을 지칭할 것이다.

질병의 초기 단계(FIGO I - IIA)는 실질적으로 증상을 나타내지 않으므로 난소암의 80%가 후기 단계(FIGO IIB - IV)에서 진단되며, 이는 높은 사망률의 주요 원인입니다. 모든 단계의 치료는 눈에 보이고 절제 가능한 종양 결절, 난소, 자궁, 대망, 골반 및 대동맥주위 림프절의 외과적 제거이며, 진행된 단계에서는 종양에 감염된 기관 또는 기관 부분을 제거해야 합니다(=세포 축소 또는 용적 축소). 생존 시간은 세포감소의 완성도에 크게 좌우됩니다. 수술 후 카보플라틴과 파클리탁셀 또는 카보플라틴 단독의 화학요법이 이어집니다(저위험 FIGO IA기, G1기 제외).

치료 후 게시된 생존율은 상당히 다양하며 주로 종양의 단계와 남은 종양 크기에 따라 다릅니다(일부 종양 덩어리는 주요 혈관과 같은 중요 기관에 근접하기 때문에 절제할 수 없습니다).

_____단계______5년 후 생존

• 피고 I........76% - 93%
• 피고 II.......60% - 74%
• 피고 III......23% - 41%
• 피구 IV...........11%

(출처: J. S. Berek & N. F. Hacker, Practical Gynecologic Oncology 3ed. 필라델피아: Lippincott Williams & Wilkins, 2000, 504.)

최적의 용적축소 및 보조 화학요법에도 불구하고 모든 환자의 약 55%가 본질적으로 불치병으로 간주되는 재발성 난소암을 앓고 있는데, 이는 2차 치료의 반응률이 30%이고 평균 생존 기간이 약 60주이기 때문입니다.

치료 배경:

온열 수술 중 복강 내 화학 요법(HIPEC)

종양이 이미 전이되지 않은 경우(FIGO IV) 난소암 종양 결절은 복강으로 제한됩니다. 표준 화학 요법이 정맥 주사로 적용되기 때문에 세포 독성 약물은 복막으로의 확산 또는 때때로 종양 결절의 불량한 혈관 신생에 의한 혈류를 통해서만 암세포에 도달할 수 있습니다. 세포 독성 약물에 대한 종양의 노출을 개선하기 위해 화학 요법을 복막으로 직접 전달하는 임상 시험이 수행되었습니다 (복강 내 화학 요법). 이러한 유형의 요법은 매우 유망한 결과를 보여주지만 몇 가지 심각한 단점도 있습니다. 영구적인 카테터를 이식해야 하고 점안액의 균일한 분배가 어렵고 때로는 환자에게 상당한 불편을 초래하기도 합니다.

대안적으로 복강내 화학요법은 세포감소 수술(수술 중 복강내 화학요법) 직후에 적용될 수 있습니다. 복막이 완전히 열리기 때문에 관류액이 모든 표면에 쉽게 도달할 수 있으며 외과 의사는 손으로 부드럽게 흔들어 분배를 용이하게 할 수 있습니다. 전신마취 하에 수술이 진행되기 때문에 환자는 추가적인 불편함을 겪지 않아도 됩니다. 복강 내 화학 요법은 기존의 화학 요법과 같이 반복적으로 적용할 수 있지만 수술 중 화학 요법은 한 번만 수행할 수 있습니다. 따라서 치료의 효과는 가능한 한 높아야 합니다. 이것은 가능한 가장 높은 약물 농도를 사용하고 관류액의 온도를 약 42°C로 증가시킴으로써 달성할 수 있습니다(고열 수술 중 복강 내 화학 요법). 고열 치료의 합리성은 몇 배입니다. 첫째, 일부 종양은 상승된 온도만으로도 죽일 수 있음이 밝혀졌습니다. 둘째, 상승된 온도는 약물의 종양으로의 확산 속도를 증가시켜 약물이 종양 결절에 더 깊이 침투할 수 있습니다. 또한, 상승된 온도는 세포막 투과성을 증가시켜 종양 세포에 의한 세포독성 약물의 흡수를 증가시킵니다. 마지막으로, 시스플라틴과 같은 일부 세포독성 약물의 경우 조직 배양 모델에서 37°C에서 42°C로 온도를 높이면 세포독성이 약 50배 증가할 수 있습니다.

시험 수행의 근거:

온열 수술 중 복강 내 화학 요법을 수행하는 대부분의 연구는 전신 정맥 화학 요법(일반적으로 동일한 용량 사용)과 유사하게 신체 표면에 따라 세포 독성 약물을 투여합니다(예: 50mg/m² 시스플라틴). 체표면과 혈액량 사이에는 상관관계가 있는 것으로 보이지만, 체표면에 투여되는 약물의 약력학은 여전히 ​​매우 가변적이므로 체표면 투여는 전신 투여에 대해 점점 더 논란이 되는 것으로 간주됩니다. 그러나 매우 적은 수의 약물만 다르게 투여됩니다. 카르보플라틴.

고열 수술 중 복강내 화학요법의 경우, 목표가 과도한 국소 및 전신 독성 없이 복막에서 가능한 최고 약물 농도이기 때문에 신체 표면에 의한 투여는 훨씬 덜 의미가 있습니다. 또한 수술 중 화학 요법을 사용하는 대부분의 연구는 환자의 크기에 따라 관류액의 양을 변화시킵니다. 세포독성 약물의 양은 체표면에 대한 투여량에 의해 이미 고정되어 있기 때문에(양[mg] = 투여량[mg/m²] x 체표면[m²]) 관류액의 유효 농도(mg/l)는 다음 사이에 상당히 다를 수 있습니다. 환자. 반면 약동학 분석에서는 관류액에서 세포독성 약물의 농도를 낮추면 약물의 양이 동일하게 유지되더라도 효능이 감소하는 것으로 나타났습니다.

이 연구에서 새로운 투약 체계의 안전성이 평가될 것입니다. 관류액의 시스플라틴 농도는 체중이나 크기에 관계없이 일정하게 유지되어 화학 요법의 최고 효과를 달성합니다. 그러나 시스플라틴의 양이 62.5mg/m² 체표면적을 초과하는 경우 안전상의 이유로 다시 체표면적(62.5mg/m²)을 기준으로 투여합니다.

1차 종료점은 치료의 안전성입니다. 모든 환자는 시험 치료 완료 후 전체 용량의 전신 카보플라틴 화학요법을 받을 수 있어야 합니다.

치료 계획:

환자는 눈에 보이는 모든 종양 결절을 제거하기 위해 종양 축소 수술을 받습니다.

종양 감소 후 고열 수술 중 복강 내 화학 요법이 수행됩니다. 90분 동안 42°C의 따뜻한 시스플라틴 용액(25mg/l)을 복막을 통해 관류합니다. 그 후 Ringer lactate 용액으로 복막을 반복적으로 헹구어 시스플라틴을 제거합니다. 전체 절차 동안 환자는 사전 정의된 프로토콜에 따라 강력한 수분 공급을 받게 됩니다.

시스플라틴 약동학:

백금의 농도는 다양한 시점에서 관류액, 혈장 및 소변에서 결정됩니다.

시스플라틴 클리어런스의 다양한 공개된 약동학 모델을 획득한 데이터로 테스트할 것입니다. 또한 약동학적 매개변수가 신독성 사건을 예측할 수 있도록 신독성과 상관관계가 있는지 여부를 테스트하고자 합니다.

번역 연구:

cytoreduction 동안 제거된 종양 조직은 다양한 체외 실험에 사용될 것입니다:

• 침윤성 림프구에 대한 조직학적 검사 및 림프구 결정
• 시스플라틴으로 다양한 조건에서 종양 결절을 치료한 후 백금 침윤의 깊이를 결정합니다(시험관 내).
• 시험관 내 화학요법 및 열처리 후 종양 세포 생물학 분석(단백질 인산화, 2차 메신저 방출)