Quimioterapia intraperitoneal intraoperatoria hipertérmica del cáncer de ovario recurrente: un estudio de viabilidad

Antecedentes de la enfermedad:

Entre 1997 y 2001 la incidencia de cáncer de ovario en Suiza fue de 15,8 por 100.000 mujeres y ocupa el quinto lugar entre la incidencia de cáncer en mujeres. Casi la mitad de los pacientes mueren a causa de la enfermedad, lo que lleva a una tasa de mortalidad de 7,7 por 100.000. Junto con el cáncer de páncreas, el cáncer de ovario ocupa el quinto lugar entre las muertes relacionadas con el cáncer en las mujeres. La forma más común de cáncer de ovario es el cáncer de ovario epitelial con una incidencia del 91,1%. Por lo tanto, en lo que sigue, el término cáncer de ovario se referirá únicamente al cáncer de ovario epitelial maligno (78,6 % de todos los cánceres de ovario), excluyendo los tumores de ovario epiteliales malignos limítrofes o de baja malignidad (12,5 %).

Los estadios tempranos de la enfermedad (FIGO I - IIA) no presentan prácticamente síntomas, por lo que el 80% de los cánceres de ovario se diagnostican en estadios tardíos (FIGO IIB - IV), principal motivo de la alta mortalidad. El tratamiento para todas las etapas es la extirpación quirúrgica de nódulos tumorales visibles y resecables, ovarios, útero, epiplón, ganglios linfáticos pélvicos y paraaórticos; en etapas avanzadas, los órganos o partes de órganos infestados por el tumor deben extirparse (= citorreducción o citorreducción). El tiempo de supervivencia depende en gran medida de la completitud de la citorreducción. La cirugía es seguida por una quimioterapia de carboplatino y paclitaxel o carboplatino solo (excepto para el estadio FIGO IA, G1 de bajo riesgo).

Las tasas de supervivencia publicadas después de la terapia varían considerablemente y dependen principalmente de la etapa del tumor y del tamaño restante del tumor (algunas masas tumorales no se pueden resecar debido a la proximidad a órganos vitales como los principales vasos sanguíneos).

_____Etapa______supervivencia después de 5 años

• FIGO I........76% - 93%
• FIGOII.......60% - 74%
• FIGO III......23% - 41%
• FIGOIV..........11%

(de J. S. Berek & N. F. Hacker, Practical Gynecologic Oncology 3ed. Filadelfia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000, 504.)

Incluso con quimioterapia citorreductora y adyuvante óptima, alrededor del 55 % de todas las pacientes padecen cáncer de ovario recurrente, que se considera esencialmente una enfermedad incurable, ya que la tasa de respuesta de un tratamiento secundario es del 30 % y la mediana de supervivencia es de unas 60 semanas.

Antecedentes de la terapia:

Quimioterapia intraperitoneal intraoperatoria hipertérmica (HIPEC)

A menos que el tumor ya haya hecho metástasis (FIGO IV), los nódulos tumorales de cáncer de ovario están restringidos a la cavidad peritoneal. Dado que la quimioterapia estándar se aplica por vía intravenosa, los fármacos citotóxicos pueden llegar a las células cancerosas solo por difusión en el peritoneo o a través del torrente sanguíneo por la vascularización a veces deficiente de los nódulos tumorales. Para mejorar la exposición del tumor a los fármacos citotóxicos, se realizaron ensayos clínicos para administrar la quimioterapia directamente en el peritoneo (quimioterapia intraperitoneal). Si bien este tipo de terapia muestra resultados muy prometedores, también tiene algunos inconvenientes graves: se deben implantar catéteres permanentes, la distribución uniforme de la instilación es difícil y, a veces, se relaciona con una incomodidad considerable para el paciente.

Alternativamente, la quimioterapia intraperitoneal se puede aplicar directamente después de la cirugía citorreductora (quimioterapia intraperitoneal intraoperatoria). Dado que el peritoneo está completamente abierto, la perfusión puede llegar fácilmente a todas las superficies y el cirujano puede facilitar la distribución agitando suavemente con las manos. Dado que todo el procedimiento se realiza durante la cirugía bajo anestesia total, el paciente no tiene que sufrir molestias adicionales. Si bien la quimioterapia intraperitoneal se puede aplicar repetidamente como la quimioterapia convencional, la quimioterapia intraoperatoria solo se puede realizar una vez. Por lo tanto, la eficacia del tratamiento debe ser lo más alta posible. Esto se puede lograr utilizando la concentración de fármaco más alta posible y aumentando la temperatura de la perfusión a aproximadamente 42 °C (quimioterapia intraperitoneal intraoperatoria hipertérmica). El fundamento del tratamiento hipertérmico es múltiple. En primer lugar, se ha demostrado que algunos tumores pueden eliminarse solo con temperaturas elevadas. En segundo lugar, las temperaturas elevadas aumentan la velocidad de difusión de los fármacos en el tumor y, por tanto, el fármaco puede penetrar más profundamente en los nódulos tumorales. Además, las temperaturas elevadas aumentan la permeabilidad de la membrana celular y, por tanto, la absorción de los fármacos citotóxicos por las células tumorales. Por último, con algunos fármacos citotóxicos, como el cisplatino, la citotoxicidad puede aumentar unas 50 veces con un aumento de la temperatura de 37 °C a 42 °C en modelos de cultivo de tejidos.

Justificación para realizar el ensayo:

La mayoría de los estudios que realizan quimioterapia intraperitoneal intraoperatoria hipertérmica dosifican los fármacos citotóxicos de acuerdo con la superficie corporal (como 50 mg/m² de cisplatino) de forma análoga a la quimioterapia sistémica intravenosa (usualmente usando la misma dosis). Aunque parece haber una correlación entre la superficie corporal y el volumen sanguíneo, la farmacodinámica de los fármacos dosificados por la superficie corporal sigue siendo muy variable y, por lo tanto, la dosificación sobre la superficie corporal se considera cada vez más controvertida para la administración sistémica. Sin embargo, solo muy pocos medicamentos se dosifican de manera diferente, p. carboplatino.

Para la quimioterapia intraperitoneal intraoperatoria hipertérmica, la dosificación por la superficie del cuerpo tiene incluso menos sentido, ya que el objetivo es la mayor concentración posible del fármaco en el peritoneo sin toxicidad local y sistémica indebida. Además, la mayoría de los estudios que utilizan quimioterapia intraoperatoria varían el volumen de perfusión según el tamaño del paciente. Dado que la cantidad de fármaco citotóxico ya está fijada por la dosificación en la superficie corporal (cantidad [mg] = dosis [mg/m²] x superficie corporal [m²]), la concentración efectiva (mg/l) en el perfundido puede variar considerablemente entre pacientes Por otro lado, los análisis farmacocinéticos han demostrado que la reducción de la concentración del fármaco citotóxico en el perfundido reduce la eficacia incluso si la cantidad del fármaco sigue siendo la misma.

En este estudio se evaluará la seguridad de un nuevo régimen de dosificación. La concentración de cisplatino en el perfundido se mantendrá constante independientemente del peso o tamaño corporal para lograr la máxima eficacia de la quimioterapia. Sin embargo, si la cantidad de cisplatino supera el equivalente a 62,5 mg/m² de superficie corporal, la dosificación se basará nuevamente en la superficie corporal (62,5 mg/m²) por motivos de seguridad.

El criterio principal de valoración es la seguridad del tratamiento. Todos los pacientes deberían poder recibir dosis completas de quimioterapia sistémica con carboplatino después de completar el tratamiento de prueba.

Plan de tratamiento:

Los pacientes se someten a cirugía citorreductora para extirpar todos los nódulos tumorales visibles.

Después de la citorreducción se realiza la quimioterapia intraperitoneal intraoperatoria hipertérmica. Durante 90 min se perfunde una solución de cisplatino caliente (25 mg/l) a 42 °C a través del peritoneo. Posteriormente se eliminará el cisplatino mediante lavados repetidos del peritoneo con solución de lactato de Ringer. Durante todo el procedimiento el paciente recibirá una fuerte hidratación según un protocolo predefinido.

Farmacocinética del cisplatino:

La concentración de platino se determinará en perfusión, plasma y orina en varios momentos.

Se probarán varios modelos farmacocinéticos publicados de eliminación de cisplatino con los datos obtenidos. Además, queremos probar si los parámetros farmacocinéticos podrían correlacionarse con la nefrotoxicidad para permitir una predicción de eventos nefrotóxicos.

Investigación traslacional:

El tejido tumoral extraído durante la citorreducción se utilizará para varios experimentos in vitro:

• Examen histológico para infiltrar linfocitos y determinación de los linfocitos.
• Determinar la profundidad de la infiltración de platino después del tratamiento de los nódulos tumorales en diversas condiciones con cisplatino (in vitro)
• Análisis de la biología de las células tumorales tras quimioterapia y tratamiento térmico in vitro (fosforilación de proteínas, liberación de segundos mensajeros)