Toistuvan munasarjasyövän hyperterminen intraperitoneaalinen kemoterapia – toteutettavuustutkimus

Taudin tausta:

Vuosina 1997-2001 munasarjasyövän ilmaantuvuus Sveitsissä oli 15,8/100 000 naista ja sijoittuu viidenneksi naisten syövän ilmaantuvuuden joukossa. Lähes puolet potilaista kuolee tautiin, mikä johtaa 7,7:n kuolleisuuteen 100 000:ta kohti. Yhdessä haimasyövän kanssa munasarjasyöpä on viidenneksi naisten syöpäkuolemien joukossa. Yleisin munasarjasyövän muoto on epiteelin munasarjasyöpä, jonka ilmaantuvuus on 91,1 %. Siten seuraavassa termi munasarjasyöpä viittaa vain pahanlaatuiseen epiteelisyövän munasarjasyöpään (78,6 % kaikista munasarjasyövistä), lukuun ottamatta raja- tai matalapahanlaatuisia epiteelisyöpiä (12,5 %).

Sairauden alkuvaiheessa (FIGO I - IIA) ei ole käytännössä oireita, joten 80 % munasarjasyövistä diagnosoidaan myöhemmissä vaiheissa (FIGO IIB - IV), mikä on suurin syy korkeaan kuolleisuuteen. Hoito kaikissa vaiheissa on näkyvien ja resekoitavien kasvainkyhmyjen, munasarjojen, kohdun, omentumin, lantion ja paraaortan imusolmukkeiden kirurginen poisto, pitkälle edennyt kasvaimen saastuttamat elimet tai elinosat on poistettava (=sytoreduktio tai debulkaatio). Eloonjäämisaika riippuu voimakkaasti sytoreduktion täydellisyydestä. Leikkausta seuraa karboplatiinin ja paklitakselin kemoterapia tai pelkkä karboplatiini (lukuun ottamatta vähäriskistä FIGO-vaihetta IA, G1).

Julkaistut eloonjäämisluvut hoidon jälkeen vaihtelevat huomattavasti ja riippuvat pääasiassa kasvaimen vaiheesta ja jäljellä olevasta kasvaimen koosta (joitakin kasvainmassoja ei voida leikata, koska ne ovat lähellä tärkeitä elimiä, kuten suuria verisuonia).

_____Vaihe______eloonjääminen 5 vuoden jälkeen

• FIGO I.......76 % - 93 %
• FIGO II.......60 % - 74 %
• FIGO III......23 % - 41 %
• FIGO IV........11 %

(J. S. Berek & N. F. Hacker, Practical Gynecologic Oncology, 3. painos. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000, 504.)

Jopa optimaalisella debulkingilla ja adjuvanttikemoterapialla noin 55 % kaikista potilaista kärsii toistuvasta munasarjasyövästä, jota pidetään olennaisesti parantumattomana sairautena, koska toissijaisen hoidon vasteprosentti on 30 % ja eloonjäämisajan mediaani on noin 60 viikkoa.

Terapia tausta:

Hyperterminen intraoperatiivinen intraperitoneaalinen kemoterapia (HIPEC)

Ellei kasvain ole jo metastasoitunut (FIGO IV), munasarjasyöpäkasvainkyhmyt rajoittuvat vatsaonteloon. Koska tavanomaista kemoterapiaa käytetään suonensisäisesti, sytotoksiset lääkkeet voivat saavuttaa syöpäsolut vain diffuusiona vatsakalvoon tai verenkierron kautta kasvainkyhmyjen joskus huonon vaskularisoitumisen vuoksi. Kasvaimen altistumisen parantamiseksi sytotoksisille lääkkeille suoritettiin kliinisiä tutkimuksia kemoterapian toimittamiseksi suoraan vatsakalvoon (intraperitoneaalinen kemoterapia). Vaikka tämän tyyppinen hoito antaa erittäin lupaavia tuloksia, sillä on myös vakavia haittoja: pysyviä katetreja on istutettava, instillaattien tasainen jakautuminen on vaikeaa ja liittyy joskus huomattavaan epämukavuuteen potilaalle.

Vaihtoehtoisesti intraperitoneaalista kemoterapiaa voidaan soveltaa heti sytoreduktiivisen leikkauksen jälkeen (intraoperatiivinen intraperitoneaalinen kemoterapia). Koska vatsakalvo on täysin auki, perfusaatti pääsee helposti kaikille pinnoille ja kirurgi voi helpottaa levittämistä hellävaraisella käsillään. Koska koko toimenpide suoritetaan leikkauksen aikana täydessä anestesiassa, potilaan ei tarvitse kärsiä ylimääräisestä epämukavuudesta. Vaikka vatsaontelonsisäistä kemoterapiaa voidaan soveltaa toistuvasti kuten tavanomaista kemoterapiaa, intraoperatiivinen kemoterapia voidaan suorittaa vain kerran. Siksi hoidon tehokkuuden tulee olla mahdollisimman korkea. Tämä voidaan saavuttaa käyttämällä suurinta mahdollista lääkepitoisuutta ja nostamalla perfusaatin lämpötila noin 42 °C:seen (hyperterminen intraoperatiivinen intraperitoneaalinen kemoterapia). Hypertermisen hoidon perustelu on moninkertainen. Ensinnäkin on osoitettu, että jotkin kasvaimet voidaan tappaa pelkästään kohonneilla lämpötiloilla. Toiseksi kohonneet lämpötilat lisäävät lääkkeiden diffuusionopeutta kasvaimeen ja siten lääkeaine voi tunkeutua syvemmälle kasvaimen kyhmyihin. Lisäksi kohonneet lämpötilat lisäävät solukalvon läpäisevyyttä ja siten sytotoksisten lääkkeiden ottoa kasvainsoluissa. Lopuksi, joillakin sytotoksisilla lääkkeillä, kuten sisplatiinilla, sytotoksisuutta voidaan lisätä noin 50-kertaiseksi nostamalla lämpötilaa 37 °C:sta 42 °C:seen kudosviljelymalleissa.

Kokeen suorittamisen perusteet:

Useimmissa tutkimuksissa, joissa suoritettiin hypertermistä intraoperatiivista intraperitoneaalista kemoterapiaa, sytotoksisia lääkkeitä annostellaan kehon pinnan mukaan (kuten 50 mg/m² sisplatiinia) analogisesti systeemisen, suonensisäisen kemoterapian kanssa (yleensä samalla annoksella). Vaikka kehon pinnan ja veren tilavuuden välillä näyttää olevan korrelaatio, kehon pinnalla annosteltavien lääkkeiden farmakodynamiikka vaihtelee edelleen suuresti, joten kehon pinnalle annostelua pidetään yhä kiistanalaisempina systeemisen annon suhteen. Kuitenkin vain hyvin harvat lääkkeet annostellaan eri tavalla, esim. karboplatiini.

Hypertermisessä intraoperatiivisessa intraperitoneaalisessa kemoterapiassa kehon pinnalla tapahtuva annostelu on vielä vähemmän järkevää, koska tavoitteena on suurin mahdollinen lääkeainepitoisuus vatsakalvossa ilman kohtuutonta paikallista ja systeemistä toksisuutta. Lisäksi useimmat tutkimukset, joissa käytetään intraoperatiivista kemoterapiaa, vaihtelevat perfusaatin tilavuutta potilaan koon mukaan. Koska sytotoksisen lääkkeen määrä on jo kiinnitetty annostelulla kehon pinnalle (määrä [mg] = annos [mg/m²] x kehon pinta [m²]), tehokas pitoisuus (mg/l) perfusaatissa voi vaihdella huomattavasti välillä potilaita. Toisaalta farmakokineettiset analyysit ovat osoittaneet, että sytotoksisen lääkkeen pitoisuuden vähentäminen perfusaatissa vähentää tehoa, vaikka lääkkeen määrä pysyisi samana.

Tässä tutkimuksessa arvioidaan uuden annosteluohjelman turvallisuutta. Sisplatiinin pitoisuus perfusaatissa pidetään vakiona ruumiinpainosta tai koosta riippumatta kemoterapian suurimman tehokkuuden saavuttamiseksi. Jos sisplatiinin määrä kuitenkin ylittäisi 62,5 mg/m² kehon pinta-alan, annostelu perustuisi jälleen kehon pinta-alaan (62,5 mg/m²) turvallisuussyistä.

Ensisijainen päätetapahtuma on hoidon turvallisuus. Kaikkien potilaiden tulee voida saada täyden annoksen systeemistä karboplatiinikemoterapiaa koehoidon päätyttyä.

Hoitosuunnitelma:

Potilaille tehdään sytoreduktiivinen leikkaus kaikkien näkyvien kasvaimen kyhmyjen poistamiseksi.

Sytoreduktion jälkeen suoritetaan hyperterminen intraoperatiivinen intraperitoneaalinen kemoterapia. 90 minuutin ajan 42°C lämmintä sisplatiiniliuosta (25 mg/l) perfusoidaan vatsakalvon läpi. Sen jälkeen sisplatiini poistetaan huuhtelemalla vatsakalvo toistuvasti Ringerin laktaattiliuoksella. Koko toimenpiteen ajan potilas saa voimakasta nesteytystä ennalta määritellyn protokollan mukaisesti.

Sisplatiinin farmakokinetiikka:

Platinapitoisuus määritetään perfusaatissa, plasmassa ja virtsassa eri ajankohtina.

Saatujen tietojen avulla testataan erilaisia ​​julkaistuja sisplatiinin puhdistuman farmakokineettisiä malleja. Lisäksi haluamme testata, voivatko farmakokineettiset parametrit korreloida nefrotoksisuuden kanssa, jotta nefrotoksiset tapahtumat voidaan ennustaa.

Käännöstutkimus:

Sytoreduktion aikana poistettua kasvainkudosta käytetään erilaisissa in vitro -kokeissa:

• Histologinen tutkimus tunkeutuvien lymfosyyttien varalta ja lymfosyyttien määritys
• Määritä platinan tunkeutumisen syvyys kasvainkyhmyjen käsittelyn jälkeen erilaisissa olosuhteissa sisplatiinilla (in vitro)
• Kasvainsolubiologian analyysi kemoterapian ja lämpökäsittelyn jälkeen in vitro (proteiinin fosforylaatio, toissijaisten lähettimien vapautuminen)