重症敗血症の集中治療室患者における微小循環器の変化に対するエリスロピエチンの効果

敗血症は、細菌感染に対する全身性炎症反応であり、複数の外傷や大手術を受けた患者の治療過程でよく見られる合併症です。 重度の敗血症では、炎症反応が多臓器不全を引き起こし、死に至ることもあります。 敗血症における多臓器不全は、現在、非冠状動脈の救命救急ユニットにおける最も一般的な死因と考えられています。 実際、敗血症は、一般集団の死因のトップ 10 または 12 の 1 つです。 毎年約 150,000 人が死亡しています。 微視的レベルでは、酸素供給 (DO2) と消費 (VO2) の関係に障害があり、敗血症性ショック中の微小循環灌流の欠陥を示唆しています.2,3,4 これらの変化には、大部分が毛細血管である20μm未満の灌流血管の割合の減少が含まれますが、より大きな灌流血管の流れは維持されます。 微小循環の変化が続くと、複数の臓器不全と死が続くため 4 、微小循環を改善できる介入により、組織の酸素欠乏症が軽減される可能性があります。 De Backer et。 al.3 は、アセチルコリンの局所適用が敗血症性ショック患者の正常な微小循環フローパターンを回復できることを報告しており、これは微小血管内皮の重要な役割を示しており、これらの変化を操作できることを示しています。 いくつかの血管拡張化合物に関する他の実験的研究では、微小血管灌流を改善することが示されており 5,6,7,8,9 、さらには改善された結果と関連している.7,10 人間の研究では、スプロンク等。 al.11 は、ニトログリセリンの静脈内投与が毛細血管灌流の著しい改善をもたらしたことを観察しましたが、この介入は重度の動脈性低血圧を引き起こし、一酸化窒素を介した細胞毒性効果を増加させる可能性があります.12,13 別の人間の研究では、De Baker 等。 al.14 は、5 μg/kg-分のドブタミンの投与が敗血症性ショック患者の毛細血管灌流を改善できるが回復できないこと、およびこれらの変化が全身血行動態変数の変化とは無関係であることを実証しました。 血中乳酸レベルの同時減少は、微小血管灌流の変化が細胞代謝の改善に関連していることを示唆していました。 しかし、ドブタミンは循環血液量減少症の患者でも低血圧を引き起こす可能性があります。

エリスロポエチン (EPO) は、成人の腎臓によって産生されるシアロ糖タンパク質ホルモンであり、赤血球産生の主要な調節因子ですが、最近では、組織損傷および血管機能に好ましい影響を与えることが示唆されています。 それは、コミットされた赤血球前駆細胞の増殖と成熟赤血球への発達を刺激します.15 したがって、慢性腎不全に続発する貧血患者におけるエリスロポエチン療法の潜在的な利点は、長い間認識されてきました.16 リコンビナント ヒト EPO (rh-EPO) は、慢性腎不全に伴う貧血、併用化学療法の影響による非骨髄性悪性腫瘍、ジドブジン治療を受けた HIV 感染患者、および自家血を促進するための主要な待機手術を受けている患者の治療に適応されます。このようにして、同種血液への曝露を減らします。

重症の成人、特に敗血症の成人では、存在する貧血のレ​​ベルに比べて EPO レベルが比較的低いことが示されています.17,18 同様に、エリスロポエチン濃度と組織低灌流の生物学的マーカー、すなわち乳酸レベルまたはPCO2ギャップとの間にも相関関係が見つかりました.19 腎臓病患者における rh-EPO 療法の一般的な副作用は、高血圧の発症です。 動脈血管活性に対するrh-EPOの急性効果は、赤血球生成に対する何らかの効果の前に起こる直接的および間接的な作用を示唆している。 造血効果に加えて、rh-EPO は、直接的な昇圧効果を含む重要な心血管効果も持っています.22 ラットの内臓動脈閉塞ショックモデルでは、rh-EPO による治療により、誘導性一酸化窒素合成酵素 (iNOS) 活性が阻害され、in vivo での NO の過剰産生が防止され、フェニレフリンに対する反応性が回復しました.23,24 Rh-EPO は、平滑筋細胞に対して直接的な昇圧効果があります。 、EPO受容体を発現し、細胞内Ca ++.25を調節します 内皮由来の血管収縮剤であるエンドセリン-1の血漿レベルの増加は、rh-EPO治療後に発生する可能性があります.26,27,28 EPO 治療の間接的な効果は、自律神経系の活性を高め、強力な血管収縮剤であるアンギオテンシン II に対する感受性を高める可能性もあります.29 我々は最近、敗血症マウスモデルのrh-EPOが、骨格筋におけるミトコンドの酸化的リン酸化の改善を示す間接的な尺度であるNADH蛍光の同時減少を伴う灌流毛細血管密度の即時増加をもたらすことを報告しました。 したがって、rh-EPO は、灌流毛細血管密度の増加によって DO2 を維持することにより、この敗血症マウス モデルの組織の生体エネルギーを部分的に改善するようです.30 最近開発された非侵襲的な直交偏光スペクトル (OPS) イメージング技術は、人間の血管系の調査に適用できます.34 定義された波長 (548 nm) の偏光が放出されて関心領域を照らし、背景によって反射されますが、ヘモグロビンによって吸収され、微小循環の高コントラスト画像を生成します。 この技術は、粘膜表面などの薄い上皮層によって保護された組織を研究するのに特に便利であり、動物34、36、37およびヒトにおける微小血管イメージングの効果的な方法として検証されています。 OPS 技術は、特に小さな血管の血管密度の低下を含む重度の敗血症患者の主要な微小血管血流の変化を観察するために使用されています。多数の非灌流および断続的に灌流された小さな血管。および領域間の顕著な灌流の不均一性.39 これらの変化は、生存者よりも非生存者の方が深刻でしたが、全体的な血行動態や昇圧剤の影響を受けませんでした.39 転帰不良の患者における微小血管の変化の持続性は、敗血症による多臓器不全の病態生理学における微小循環障害の潜在的な役割をさらに強調しています。 この研究では、OPS イメージング技術を使用して、rh-EPO の単回投与による治療後の敗血症性ショック患者の舌下微小循環を調査します。 rh-EPO は、全身血行動態効果とは無関係に、微小循環灌流における敗血症関連の変化を改善すると仮定しています。