중증 패혈증 중환자실 환자의 미세순환 변화에 대한 Erythropietin의 효과

패혈증은 세균 감염에 대한 전신 염증 반응이며 다발성 외상 및 대수술 환자의 치료 과정에서 흔히 발생하는 합병증입니다. 중증 패혈증에서 염증 반응은 사망을 초래할 수 있는 다발성 장기 부전으로 이어집니다. 패혈증의 다발성 장기 기능 장애는 이제 비관상동맥 중환자실에서 가장 흔한 사망 원인으로 간주됩니다. 실제로 패혈증은 일반 인구의 사망 원인 상위 10~12위 중 하나입니다. 매년 약 150,000명이 사망합니다.1 미세한 수준에서 산소 전달(DO2)과 소비(VO2) 사이의 관계에 장애가 있어 패혈성 쇼크 동안 미세순환 관류 결함을 암시합니다.2,3,4 이러한 변경에는 대부분 모세관인 20μm 미만의 관류 혈관 비율 감소가 포함되지만 더 큰 관류 혈관의 흐름은 보존됩니다. 미세 순환 변경이 지속되면 다발성 장기 부전 및 사망이 발생하므로4 미세 순환을 개선할 수 있는 개입으로 조직 산소 결핍증을 줄일 수 있습니다. De Backer et. al.3은 아세틸콜린의 국소 적용이 패혈성 쇼크 환자에서 정상적인 미세순환 흐름 패턴을 회복할 수 있으며, 이는 미세혈관 내피에 대한 중요한 역할을 나타내며 이러한 변경이 조작될 수 있다고 보고했습니다. 여러 혈관 확장 화합물에 대한 다른 실험적 연구는 미세혈관 관류를 개선하고5,6,7,8,9 심지어 개선된 결과와 관련이 있는 것으로 나타났습니다.7,10 인간 연구에서 Spronk et. al.11은 니트로글리세린의 정맥 투여가 모세혈관 관류의 현저한 개선을 가져오지만, 이러한 개입은 심각한 동맥 저혈압을 유발할 수 있으며 또한 일부 산화질소 매개 세포 독성 효과를 증가시킬 수 있음을 관찰했습니다.12,13 또 다른 인간 연구에서 De Baker et. al.14는 5 μg/kg-min 도부타민의 투여가 패혈성 쇼크 환자의 모세혈관 관류를 개선할 수는 있지만 회복시킬 수는 없으며 이러한 변화는 전신 혈역학 변수의 변화와 무관하다는 것을 보여주었습니다. 혈중 젖산 수치의 동시 감소는 미세혈관 관류의 변화가 개선된 세포 대사와 관련이 있음을 시사했습니다. 그러나 도부타민은 저혈량증 환자에서 저혈압을 유발할 수도 있습니다.

Erythropoietin(EPO)은 성인 신장에서 생성되는 시알로당단백질 호르몬으로 적혈구 생산의 주요 조절자이지만 최근에는 조직 손상 및 혈관 기능에 유익한 효과가 있는 것으로 제안되었습니다. 수임 적혈구 전구 세포의 증식과 성숙한 적혈구로의 발달을 자극합니다.15 따라서 만성 신부전으로 인한 빈혈 환자에 대한 에리스로포이에틴 요법의 잠재적 이점은 오랫동안 인식되어 왔습니다.16 재조합 인간 EPO(rh-EPO)는 만성 신부전과 관련된 빈혈, 병용 화학요법의 효과로 인한 비골수성 악성종양, 지도부딘 치료를 받는 HIV 감염 환자, 자가 혈액을 촉진하기 위해 대대적인 선택적 수술을 받는 환자의 치료에 사용됩니다. 따라서 수집하여 동종 혈액 노출을 줄입니다.

위독한 성인, 특히 패혈증 환자의 경우 EPO 수치는 빈혈 수치에 비해 상대적으로 낮은 것으로 나타났습니다.17,18 또한, 에리스로포이에틴 농도와 조직 저관류의 생물학적 지표(예: 젖산 수준 또는 PCO2 갭) 간에 상관관계가 발견되었습니다.19 신장 환자에서 rh-EPO 요법의 일반적인 부작용은 고혈압의 발생입니다. 동맥 혈관 활동에 대한 rh-EPO의 급성 효과는 적혈구 생성에 대한 효과 이전에 발생하는 직간접적인 작용을 시사합니다. 조혈 효과 외에도 rh-EPO는 직접적인 혈관 수축 효과를 포함하여20,21 상당한 심혈관 효과가 있습니다.22 쥐 내장 동맥 폐색 쇼크 모델에서 rh-EPO로 치료하면 유도성 산화질소 합성효소(iNOS) 활성이 억제되고 생체 내에서 NO의 과잉 생산이 방지되어 Phenylephrine에 대한 반응성이 회복됩니다.23,24 Rh-EPO는 평활근 세포에 직접적인 혈압 상승 효과가 있습니다. EPO 수용체를 발현하여 세포 내 Ca++를 조절합니다.25 rh-EPO 치료 후 내피 유래 혈관수축제 엔도텔린-1의 혈장 수준 증가가 발생할 수 있습니다.26,27,28 EPO 치료의 간접적인 효과는 또한 자율 신경계의 활동을 증가시키고 강력한 혈관수축제인 안지오텐신 II에 대한 민감성을 증가시킬 수 있습니다.29 우리는 최근 패혈증 마우스 모델에서 rh-EPO가 골격근에서 미토콘드 산화적 인산화의 개선을 나타내는 간접적인 측정인 NADH 형광의 부수적인 감소와 함께 관류 모세관 밀도의 즉각적인 증가를 생성한다고 보고했습니다. 따라서 rh-EPO는 증가된 관류 모세관 밀도를 통해 DO2를 유지함으로써 부분적으로 이 패혈증 마우스 모델에서 조직 생체 에너지를 개선하는 것으로 보입니다.30 최근에 개발된 비침습적 직교 편광 스펙트럼(OPS) 이미징 기술을 적용하여 인간의 맥관 구조를 조사할 수 있습니다.34 정의된 파장(548nm)의 편광된 빛이 관심 영역을 비추기 위해 방출되고, 배경에서는 반사되지만 헤모글로빈에 의해 흡수되어 미세 순환의 고대비 이미지를 생성합니다. 이 기술은 점막 표면과 같은 얇은 상피층에 의해 보호되는 조직을 연구하는 데 특히 편리하며 동물34, 36,37 및 인간에서 미세 혈관 이미징의 효과적인 방법으로 검증되었습니다. OPS 기술은 혈관 밀도, 특히 작은 혈관의 감소를 포함하여 중증 패혈증3 환자의 주요 미세 혈관 혈류 변화를 관찰하는 데 사용되었습니다. 다수의 관류되지 않고 간헐적으로 관류되는 작은 혈관; 그리고 영역 사이의 현저한 관류 이질성.39 이러한 변화는 생존자보다 비생존자에서 더 심각했지만 전반적인 혈역학적 상태나 승압제의 영향을 받지 않았습니다.39 결과가 좋지 않은 환자에서 미세혈관 변형의 지속성은 패혈증으로 유발된 다발성 장기 부전의 병태생리학에서 미세순환 장애의 잠재적인 역할을 더욱 강조합니다. 본 연구에서는 단일 용량의 rh-EPO로 치료한 패혈성 쇼크 환자의 설하 미세순환을 조사하기 위해 OPS 이미징 기술을 사용할 것입니다. 우리는 rh-EPO가 전신 혈역학 효과와 무관하게 미세 순환 관류의 패혈증 관련 변경을 개선할 것이라는 가설을 세웁니다.