L'effetto dell'eritropietina sull'alterazione del microcircolo nei pazienti in unità di terapia intensiva con sepsi grave

La sepsi è una risposta infiammatoria sistemica a un'infezione batterica ed è una complicanza comune durante il corso del trattamento di pazienti con traumi multipli e interventi di chirurgia maggiore. Nella sepsi grave, la risposta infiammatoria porta a insufficienza multiorgano che può portare alla morte. La disfunzione multiorgano nella sepsi è ora considerata la causa più comune di morte nelle unità di terapia intensiva non coronarica. In effetti, la sepsi è una delle prime 10 o 12 cause di morte nella popolazione generale. Ogni anno muoiono circa 150.000 persone.1 A livello microscopico vi è una compromissione del rapporto tra apporto di ossigeno (DO2) e consumo (VO2) indicativo di difetti nella perfusione microcircolatoria durante lo shock settico.2,3,4 Queste alterazioni includono una diminuzione della proporzione di vasi perfusi inferiori a 20 μm, che per lo più sono capillari mentre il flusso nei vasi di perfusione più grandi è preservato. Poiché l'alterazione del microcircolo persiste, ne consegue insufficienza multiorgano e morte,4 quindi interventi in grado di migliorare il microcircolo possono ridurre la disossia tissutale. De Backer et. al.3 ha riferito che l'applicazione topica di acetilcolina può ripristinare un normale pattern di flusso microcircolatorio in pazienti con shock settico, indicando un ruolo importante per l'endotelio microvascolare e che queste alterazioni possono essere manipolate. Altri studi sperimentali su diversi composti vasodilatatori hanno dimostrato di migliorare la perfusione microvascolare5,6,7,8,9 e persino di essere associati a risultati migliori.7,10 In uno studio umano, Spronk et. al.11 ha osservato che la somministrazione endovenosa di nitroglicerina ha determinato un netto miglioramento della perfusione capillare, ma questo intervento può produrre grave ipotensione arteriosa e anche aumentare alcuni effetti citossici mediati dall'ossido nitrico.12,13 In un altro studio sull'uomo, De Baker et. al.14 ha dimostrato che la somministrazione di 5 μg/kg-min di dobutamina può migliorare ma non ripristinare la perfusione capillare nei pazienti con shock settico e che questi cambiamenti sono indipendenti dai cambiamenti nelle variabili emodinamiche sistemiche. La concomitante diminuzione del livello di lattato nel sangue ha suggerito che i cambiamenti nella perfusione microvascolare fossero associati a un miglioramento del metabolismo cellulare. Tuttavia, la dobutamina può anche produrre ipotensione in pazienti con ipovolemia.

L'eritropoietina (EPO), un ormone sialoglicoproteico prodotto dal rene adulto, è un importante regolatore della produzione di globuli rossi, ma più recentemente è stato suggerito che abbia effetti favorevoli sul danno tissutale e sulla funzione vascolare. Stimola la proliferazione delle cellule progenitrici eritroidi impegnate e il loro sviluppo in eritrociti maturi.15 Pertanto, il potenziale beneficio della terapia con eritropoietina nei pazienti con anemia secondaria a insufficienza renale cronica è stato da tempo riconosciuto.16 L'EPO umano ricombinante (rh-EPO) è indicato per il trattamento dell'anemia associata a insufficienza renale cronica, neoplasie maligne non mieloidi dovute all'effetto della chemioterapia somministrata in concomitanza, pazienti con infezione da HIV trattati con zidovudina e pazienti sottoposti a chirurgia elettiva maggiore per facilitare il prelievo di sangue autologo raccolta così da ridurre l'esposizione al sangue allogenico.

Negli adulti in condizioni critiche e in particolare quelli con sepsi, i livelli di EPO hanno dimostrato di essere relativamente bassi rispetto al livello di anemia presente.17,18 Inoltre, sono state trovate correlazioni tra la concentrazione di eritropoietina e i marcatori biologici di ipoperfusione tissutale, ad esempio il livello di lattato o il gap di PCO2.19 Un effetto avverso comune della terapia con rh-EPO nei pazienti renali è lo sviluppo di ipertensione. Gli effetti acuti di rh-EPO sulla vasoattività arteriosa suggeriscono azioni dirette e indirette che si verificano prima di qualsiasi effetto sull'eritropoeisi. Oltre al suo effetto ematopoietico, rh-EPO ha anche significativi effetti cardiovascolari,20,21 incluso un effetto vasopressore diretto.22 In un modello di shock da occlusione dell'arteria splancnica di ratto, il trattamento con rh-EPO ha inibito l'attività dell'ossido nitrico sintasi inducibile (iNOS) e ha impedito la sovrapproduzione di NO in vivo ripristinando la reattività alla fenilefrina.23,24 Rh-EPO ha effetti vasopressori diretti sulle cellule muscolari lisce , che esprimono i recettori EPO, modulando il Ca++ intracellulare.25 Un aumento dei livelli plasmatici del vasocostrittore derivato dall'endotelio endotelina-1 può verificarsi dopo il trattamento con rh-EPO.26,27,28 Gli effetti indiretti del trattamento con EPO possono anche aumentare l'attività del sistema nervoso autonomo e aumentare la sensibilità all'angiotensina II, che è un potente vasocostrittore.29 Abbiamo recentemente riportato che rh-EPO in un modello murino settico produce un aumento immediato della densità capillare perfusa con una concomitante diminuzione della fluorescenza NADH, una misura indiretta che indica un miglioramento della fosforilazione ossidativa mitocondica, nel muscolo scheletrico. Pertanto, rh-EPO sembra migliorare la bioenergetica tissutale in questo modello murino settico in parte mantenendo DO2 attraverso una maggiore densità capillare perfusa.30 La tecnica di imaging spettrale di polarizzazione ortogonale (OPS) recentemente sviluppata e non invasiva può essere applicata per studiare il sistema vascolare umano.34 La luce polarizzata di lunghezza d'onda definita (548 nm) viene emessa per illuminare l'area di interesse, viene riflessa dallo sfondo ma assorbita dall'emoglobina, producendo immagini ad alto contrasto del microcircolo. Questa tecnica è particolarmente conveniente per studiare i tessuti protetti da un sottile strato epiteliale, come la superficie della mucosa35 ed è stata validata come metodo efficace di imaging microvascolare negli animali34, 36,37 e nell'uomo.38 La tecnica OPS è stata utilizzata per osservare le principali alterazioni del flusso sanguigno microvascolare in pazienti con sepsi grave3 inclusa una ridotta densità vascolare, in particolare dei piccoli vasi; un gran numero di piccoli vasi non perfusi e perfusi in modo intermittente; e una marcata eterogeneità di perfusione tra le aree.39 Queste alterazioni erano più gravi nei non sopravvissuti rispetto ai sopravvissuti, ma non erano influenzate dallo stato emodinamico globale o dagli agenti vasopressori.39 La persistenza di alterazioni microvascolari in pazienti con esiti scarsi enfatizza ulteriormente il ruolo potenziale dei disturbi microcircolatori nella fisiopatologia dell'insufficienza multiorgano indotta da sepsi. In questo studio, utilizzeremo la tecnica di imaging OPS per studiare la microcircolazione sublinguale in pazienti con shock settico dopo il trattamento con una singola dose di rh-EPO. Ipotizziamo che rh-EPO migliorerà le alterazioni correlate alla sepsi nella perfusione microcircolatoria, indipendentemente da qualsiasi effetto emodinamico sistemico.