Die Wirkung von Erythropietin auf die Veränderung der Mikrozirkulation bei Intensivpatienten mit schwerer Sepsis

Sepsis ist eine systemische Entzündungsreaktion auf eine bakterielle Infektion und eine häufige Komplikation im Verlauf der Behandlung von Patienten mit Polytrauma und größeren Operationen. Bei schwerer Sepsis führt die Entzündungsreaktion zu multiplem Organversagen, das zum Tod führen kann. Multiple Organfunktionsstörungen bei Sepsis gelten heute als häufigste Todesursache auf nicht-koronaren Intensivstationen. Tatsächlich ist Sepsis eine der 10 oder 12 häufigsten Todesursachen in der Allgemeinbevölkerung. Jährlich sterben etwa 150.000 Menschen.1 Auf mikroskopischer Ebene ist das Verhältnis zwischen Sauerstoffzufuhr (DO2) und Verbrauch (VO2) beeinträchtigt, was auf Defekte in der mikrozirkulatorischen Perfusion während eines septischen Schocks hindeutet.2,3,4 Diese Veränderungen umfassen eine Abnahme des Anteils perfundierter Gefäße kleiner als 20 μm, die meistens Kapillaren sind, während der Fluss in den größeren Perfusionsgefäßen erhalten bleibt. Wenn die Veränderung der Mikrozirkulation andauert, kommt es zu multiplem Organversagen und Tod,4 daher können Interventionen, die in der Lage sind, die Mikrozirkulation zu verbessern, Gewebedysoxie reduzieren. De Bäcker et. al.3 berichteten, dass die topische Anwendung von Acetylcholin ein normales mikrozirkulatorisches Flussmuster bei Patienten mit septischem Schock wiederherstellen kann, was auf eine wichtige Rolle des mikrovaskulären Endothels hinweist, und dass diese Veränderungen manipuliert werden können. Andere experimentelle Studien mit mehreren gefäßerweiternden Verbindungen haben gezeigt, dass sie die mikrovaskuläre Perfusion verbessern5,6,7,8,9 und sogar mit verbesserten Ergebnissen verbunden sind.7,10 In einer Humanstudie haben Spronk et. al.11 beobachteten, dass die intravenöse Verabreichung von Nitroglycerin zu einer deutlichen Verbesserung der Kapillarperfusion führte, aber dieser Eingriff kann eine schwere arterielle Hypotonie hervorrufen und auch einige durch Stickoxid vermittelte zytotoxische Wirkungen verstärken.12,13 In einer anderen Humanstudie haben De Baker et. al.14 zeigten, dass die Verabreichung von 5 μg/kg-min Dobutamin die Kapillarperfusion bei Patienten mit septischem Schock verbessern, aber nicht wiederherstellen kann, und dass diese Veränderungen unabhängig von Veränderungen der systemischen hämodynamischen Variablen sind. Die gleichzeitige Abnahme des Laktatspiegels im Blut deutete darauf hin, dass die Veränderungen in der mikrovaskulären Perfusion mit einem verbesserten Zellstoffwechsel verbunden waren. Dobutamin kann jedoch auch bei Patienten mit Hypovolämie zu Hypotonie führen.

Erythropoietin (EPO), ein Sialoglycoprotein-Hormon, das von der erwachsenen Niere produziert wird, ist ein wichtiger Regulator der Produktion roter Blutkörperchen, aber in jüngerer Zeit wurde vorgeschlagen, dass es günstige Auswirkungen auf Gewebeverletzungen und Gefäßfunktionen hat. Es stimuliert die Proliferation festgesetzter erythroider Vorläuferzellen und deren Entwicklung zu reifen Erythrozyten.15 Daher ist der potenzielle Nutzen einer Erythropoetin-Therapie bei Patienten mit Anämie als Folge einer chronischen Niereninsuffizienz seit langem anerkannt.16 Rekombinantes humanes EPO (rh-EPO) ist indiziert zur Behandlung von Anämie im Zusammenhang mit chronischem Nierenversagen, nicht-myeloischen Malignomen aufgrund der Wirkung einer gleichzeitig verabreichten Chemotherapie, mit Zidovudin behandelten HIV-infizierten Patienten und Patienten, die sich einer größeren elektiven Operation unterziehen, um die Eigenblutentnahme zu erleichtern Sammlung, um so die Fremdblutexposition zu reduzieren.

Bei kritisch kranken Erwachsenen und insbesondere solchen mit Sepsis wurde gezeigt, dass die EPO-Spiegel in Bezug auf das Ausmaß der vorhandenen Anämie relativ niedrig sind.17,18 Außerdem wurden Korrelationen zwischen der Erythropoietin-Konzentration und biologischen Markern der Gewebe-Hypoperfusion, d. h. dem Laktatspiegel oder der PCO2-Lücke, gefunden.19 Eine häufige Nebenwirkung der rh-EPO-Therapie bei Nierenpatienten ist die Entwicklung von Bluthochdruck. Die akuten Wirkungen von rh-EPO auf die arterielle Vasoaktivität legen direkte und indirekte Wirkungen nahe, die vor irgendeiner Wirkung auf die Erythropoese auftreten. Zusätzlich zu seiner hämatopoetischen Wirkung hat rh-EPO auch signifikante kardiovaskuläre Wirkungen,20,21 einschließlich einer direkten vasopressorischen Wirkung.22 In einem Ratten-Splanchnikus-Arterien-Okklusionsschockmodell hemmte die Behandlung mit rh-EPO die Aktivität der induzierbaren Stickoxidsynthase (iNOS) und verhinderte die Überproduktion von NO in vivo, wodurch die Reaktionsfähigkeit auf Phenylephrin wiederhergestellt wurde.23,24 Rh-EPO hat direkte vasopressorische Wirkungen auf glatte Muskelzellen , die EPO-Rezeptoren exprimieren und intrazelluläres Ca++ modulieren.25 Nach einer Behandlung mit rh-EPO kann es zu einem Anstieg der Plasmaspiegel des aus dem Endothel stammenden Vasokonstriktors Endothelin-1 kommen.26,27,28 Indirekte Wirkungen der EPO-Behandlung können auch die Aktivität des autonomen Nervensystems erhöhen und die Empfindlichkeit gegenüber Angiotensin II erhöhen, das ein starker Vasokonstriktor ist.29 Wir haben kürzlich berichtet, dass rh-EPO in einem septischen Mausmodell eine sofortige Zunahme der perfundierten Kapillardichte mit einer gleichzeitigen Abnahme der NADH-Fluoreszenz, einem indirekten Maß, das eine Verbesserung der mitochondischen oxidativen Phosphorylierung im Skelettmuskel anzeigt, erzeugt. Somit scheint rh-EPO die Bioenergetik des Gewebes in diesem septischen Mausmodell teilweise dadurch zu verbessern, dass DO2 über eine erhöhte perfundierte Kapillardichte aufrechterhalten wird.30 Die kürzlich entwickelte, nicht-invasive orthogonale Polarisationsspektral-(OPS)-Bildgebungstechnik kann angewendet werden, um das menschliche Gefäßsystem zu untersuchen.34 Polarisiertes Licht definierter Wellenlänge (548 nm) wird zur Beleuchtung des interessierenden Bereichs ausgesendet, vom Hintergrund reflektiert, aber vom Hämoglobin absorbiert, wodurch kontrastreiche Bilder der Mikrozirkulation entstehen. Diese Technik ist besonders geeignet für die Untersuchung von Geweben, die durch eine dünne Epithelschicht geschützt sind, wie z. B. die Schleimhautoberfläche35, und wurde als wirksame Methode der mikrovaskulären Bildgebung bei Tieren34, 36,37 und beim Menschen validiert.38 Die OPS-Technik wurde verwendet, um größere Veränderungen des mikrovaskulären Blutflusses bei Patienten mit schwerer Sepsis3 zu beobachten, einschließlich einer verringerten Gefäßdichte, insbesondere der kleinen Gefäße; eine große Anzahl nicht perfundierter und intermittierend perfundierter kleiner Gefäße; und eine ausgeprägte Durchblutungsheterogenität zwischen Bereichen.39 Diese Veränderungen waren bei Nicht-Überlebenden schwerwiegender als bei Überlebenden, wurden jedoch nicht durch den globalen hämodynamischen Zustand oder Vasopressoren beeinflusst.39 Die Persistenz mikrovaskulärer Veränderungen bei Patienten mit schlechtem Outcome unterstreicht weiter die potenzielle Rolle von Mikrozirkulationsstörungen in der Pathophysiologie von Sepsis-induziertem Multiorganversagen. In dieser Studie werden wir die OPS-Bildgebungstechnik verwenden, um die sublinguale Mikrozirkulation bei Patienten mit septischem Schock nach Behandlung mit einer Einzeldosis rh-EPO zu untersuchen. Wir nehmen an, dass rh-EPO die sepsisbedingten Veränderungen der mikrozirkulatorischen Perfusion verbessert, unabhängig von systemischen hämodynamischen Effekten.