Effekten af ​​erythropietin på mikrokredsløbsændringer hos patienter på intensivafdelinger med svær sepsis

Sepsis er en systemisk inflammatorisk reaktion på en bakteriel infektion og er en almindelig komplikation under behandlingsforløbet af patienter med flere traumer og større operationer. Ved svær sepsis fører den inflammatoriske reaktion til multipel organsvigt, der kan resultere i døden. Dysfunktion af flere organer i sepsis anses nu for at være den mest almindelige dødsårsag på ikke-koronare intensivafdelinger. Faktisk er sepsis en af ​​de øverste 10 eller 12 dødsårsager i den generelle befolkning. Cirka 150.000 mennesker dør årligt.1 På et mikroskopisk niveau er der svækkelse af forholdet mellem ilttilførsel (DO2) og forbrug (VO2), hvilket tyder på defekter i mikrocirkulatorisk perfusion under septisk shock.2,3,4 Disse ændringer omfatter et fald i andelen af ​​perfunderede kar mindre end 20 μm, som for det meste er kapillærer, mens flow i de større perfusionskar bevares. Efterhånden som mikrocirkulationsændringen fortsætter, opstår der multipel organsvigt og død,4 således kan indgreb, der kan forbedre mikrocirkulationen, reducere vævsdysoksi. De Backer et. al.3 rapporterede, at topisk applikation af acetylcholin kan genoprette et normalt mikrocirkulatorisk flowmønster hos patienter med septisk shock, hvilket indikerer en vigtig rolle for det mikrovaskulære endotel, og at disse ændringer kan manipuleres. Andre eksperimentelle undersøgelser af adskillige vasodilatoriske forbindelser har vist sig at forbedre mikrovaskulær perfusion5,6,7,8,9 og endda være forbundet med forbedrede resultater.7,10 I et menneskeligt studie har Spronk et. al.11 observerede, at intravenøs administration af nitroglycerin resulterede i en markant forbedring af kapillær perfusion, men denne intervention kan forårsage alvorlig arteriel hypotension og også øge nogle nitrogenoxid-medierede cytotoksiske effekter.12,13 I en anden menneskelig undersøgelse, De Baker et. al.14 viste, at administration af 5 μg/kg-min dobutamin kan forbedre, men ikke genoprette kapillær perfusion hos patienter med septisk shock, og at disse ændringer er uafhængige af ændringer i systemiske hæmodynamiske variabler. Det samtidige fald i blodlaktatniveau antydede, at ændringerne i den mikrovaskulære perfusion var forbundet med forbedret cellulær metabolisme. Dobutamin kan dog også give hypotension hos patienter med hypovolæmi.

Erythropoietin (EPO), et sialoglycoproteinhormon, der produceres af den voksne nyre, er en vigtig regulator af produktionen af ​​røde blodlegemer, men er for nylig blevet foreslået at have gunstige virkninger på vævsskade og vaskulær funktion. Det stimulerer spredningen af ​​engagerede erythroide progenitorceller og deres udvikling til modne erytrocytter.15 Den potentielle fordel ved erythropoietinbehandling hos patienter med anæmi sekundært til kronisk nyresvigt har således længe været erkendt.16 Rekombinant Human EPO (rh-EPO) er indiceret til behandling af anæmi forbundet med kronisk nyresvigt, non-myeloid malignitet på grund af virkningen af ​​samtidig administreret kemoterapi, zidovudin-behandlede HIV-inficerede patienter og patienter, der skal gennemgå større elektiv kirurgi for at lette autologt blod indsamling således for at reducere allogen blodeksponering.

Hos kritisk syge voksne og specifikt dem med sepsis har EPO-niveauer vist sig at være relativt lave i forhold til niveauet af tilstedeværende anæmi.17,18 Ligeledes blev der fundet korrelationer mellem erythropoietinkoncentration og biologiske markører for vævshypperfusion, dvs. laktatniveau eller PCO2-gab.19 En almindelig bivirkning af rh-EPO-terapi hos nyrepatienter er udviklingen af ​​hypertension. De akutte virkninger af rh-EPO på arteriel vasoaktivitet antyder direkte og indirekte virkninger, der opstår forud for enhver effekt på erytropoeise. Ud over sin hæmatopoietiske effekt har rh-EPO også betydelige kardiovaskulære effekter,20,21 inklusive en direkte vasopressoreffekt.22 I en rottesplanchnisk arterieokklusionschokmodel hæmmede behandling med rh-EPO inducerbar nitrogenoxidsyntase (iNOS) aktivitet og forhindrede overproduktionen af ​​NO in vivo, hvilket genoprettede responsen til phenylephrin.23,24 Rh-EPO har direkte vasopressoreffekter på glatte muskelceller , som udtrykker EPO-receptorer, der modulerer intracellulært Ca++.25 En stigning i plasmaniveauerne af den endotelafledte vasokonstriktor endothelin-1 kan forekomme efter rh-EPO-behandling.26,27,28 Indirekte effekter af EPO-behandling kan også øge aktiviteten af ​​det autonome nervesystem og øge følsomheden over for angiotensin II, som er en potent vasokonstriktor.29 Vi har for nylig rapporteret, at rh-EPO i en septisk musemodel producerer en øjeblikkelig stigning i den perfunderede kapillærtæthed med et samtidig fald i NADH-fluorescens, et indirekte mål, der indikerer forbedring i mitokondisk oxidativ phosphorylering i skeletmuskulaturen. Således ser rh-EPO ud til at forbedre vævsbioenergetik i denne septiske musemodel til dels ved at opretholde DO2 via øget perfunderet kapillærtæthed.30 Den nyligt udviklede, ikke-invasive ortogonale polarisationsspektrale (OPS) billeddannelsesteknik kan anvendes til at undersøge den menneskelige vaskulatur.34 Polariseret lys med defineret bølgelængde (548 nm) udsendes for at belyse området af interesse, reflekteres af baggrunden, men absorberes af hæmoglobin, hvilket producerer højkontrastbilleder af mikrocirkulationen. Denne teknik er særlig bekvem til at studere væv, der er beskyttet af et tyndt epitellag, såsom slimhinden35 og er blevet valideret som en effektiv metode til mikrovaskulær billeddannelse hos dyr34, 36,37 og hos mennesker.38 OPS-teknikken er blevet brugt til at observere større mikrovaskulære blodgennemstrømningsændringer hos patienter med svær sepsis3, herunder en nedsat vaskulær tæthed, især af de små kar; et stort antal ikke-perfunderede og intermitterende små kar; og en markant perfusionsheterogenitet mellem områder.39 Disse ændringer var mere alvorlige hos ikke-overlevende end hos overlevende, men de var ikke påvirket af den globale hæmodynamiske tilstand eller vasopressormidler.39 Vedvaren af ​​mikrovaskulære ændringer hos patienter med dårlige resultater understreger yderligere den potentielle rolle af mikrokredsløbsforstyrrelser i patofysiologien af ​​sepsis-induceret multipel organsvigt. I dette studie vil vi bruge OPS billeddannelsesteknikken til at undersøge den sublinguale mikrocirkulation hos patienter med septisk shock efter behandling med en enkelt dosis rh-EPO. Vi antager, at rh-EPO vil forbedre de sepsis-relaterede ændringer i mikrocirkulatorisk perfusion, uafhængigt af eventuelle systemiske hæmodynamiske effekter.