Het effect van erytropietine op veranderingen in de microcirculatie bij patiënten op de intensive care met ernstige sepsis

Sepsis is een systemische ontstekingsreactie op een bacteriële infectie en is een veel voorkomende complicatie tijdens de behandeling van patiënten met meervoudig trauma en grote operaties. Bij ernstige sepsis leidt de ontstekingsreactie tot meervoudig orgaanfalen dat de dood tot gevolg kan hebben. Disfunctie van meerdere organen bij sepsis wordt nu beschouwd als de meest voorkomende doodsoorzaak in niet-coronaire intensive care-afdelingen. Sepsis is zelfs een van de top 10 of 12 doodsoorzaken in de algemene bevolking. Jaarlijks sterven ongeveer 150.000 mensen.1 Op microscopisch niveau is er een verslechtering in de relatie tussen zuurstofafgifte (DO2) en verbruik (VO2), wat wijst op defecten in de microcirculatieperfusie tijdens septische shock.2,3,4 Deze veranderingen omvatten een afname van het aandeel geperfundeerde vaten kleiner dan 20 μm, die meestal capillairen zijn, terwijl de stroming in de grotere perfusievaten behouden blijft. Naarmate de verandering in de microcirculatie aanhoudt, treedt meervoudig orgaanfalen en overlijden op,4 dus interventies die de microcirculatie kunnen verbeteren, kunnen weefseldysoxie verminderen. De Backer et. al.3 rapporteerde dat plaatselijke toepassing van acetylcholine een normaal stroompatroon van de microcirculatie kan herstellen bij patiënten met septische shock, wat wijst op een belangrijke rol voor het microvasculaire endotheel, en dat deze veranderingen kunnen worden gemanipuleerd. Andere experimentele studies van verschillende vaatverwijdende verbindingen hebben aangetoond dat ze de microvasculaire perfusie verbeteren5,6,7,8,9 en zelfs in verband worden gebracht met verbeterde resultaten.7,10 In een humane studie, Spronk et. al.11 merkte op dat intraveneuze toediening van nitroglycerine resulteerde in een duidelijke verbetering van de capillaire perfusie, maar deze interventie kan ernstige arteriële hypotensie veroorzaken en ook sommige stikstofmonoxide-gemedieerde cytotoxische effecten versterken.12,13 In een andere humane studie, De Baker et. al.14 toonde aan dat de toediening van 5 μg/kg-min dobutamine de capillaire perfusie kan verbeteren maar niet herstellen bij patiënten met septische shock en dat deze veranderingen onafhankelijk zijn van veranderingen in systemische hemodynamische variabelen. De gelijktijdige afname van het lactaatgehalte in het bloed suggereerde dat de veranderingen in de microvasculaire perfusie verband hielden met een verbeterd cellulair metabolisme. Dobutamine kan echter ook hypotensie veroorzaken bij patiënten met hypovolemie.

Erytropoëtine (EPO), een sialoglycoproteïne hormoon geproduceerd door de volwassen nier, is een belangrijke regulator van de productie van rode bloedcellen, maar meer recentelijk is gesuggereerd dat het gunstige effecten heeft op weefselbeschadiging en vasculaire functie. Het stimuleert de proliferatie van toegewijde erytroïde voorlopercellen en hun ontwikkeling tot volwassen erytrocyten.15 Het potentiële voordeel van erytropoëtinetherapie bij patiënten met anemie secundair aan chronisch nierfalen wordt dus al lang erkend.16 Recombinant humaan EPO (rh-EPO) is geïndiceerd voor de behandeling van bloedarmoede geassocieerd met chronisch nierfalen, niet-myeloïde maligniteiten als gevolg van het effect van gelijktijdig toegediende chemotherapie, met zidovudine behandelde met hiv geïnfecteerde patiënten en patiënten die een grote electieve operatie ondergaan om autoloog bloed te vergemakkelijken. collectie om zo de blootstelling aan allogeen bloed te verminderen.

Bij ernstig zieke volwassenen en met name degenen met sepsis, is aangetoond dat de EPO-spiegels relatief laag zijn in verhouding tot de aanwezige bloedarmoede.17,18 Er werden ook correlaties gevonden tussen de erytropoëtineconcentratie en biologische markers van weefselhypoperfusie, d.w.z. lactaatniveau of PCO2-gap.19 Een veel voorkomende bijwerking van rh-EPO-therapie bij nierpatiënten is de ontwikkeling van hypertensie. De acute effecten van rh-EPO op arteriële vasoactiviteit suggereren directe en indirecte acties die plaatsvinden voorafgaand aan enig effect op erytropoëse. Naast het hematopoëtische effect heeft rh-EPO ook significante cardiovasculaire effecten,20,21 waaronder een direct vasopressoreffect.22 In een splanchnisch arterie-occlusieshockmodel bij ratten remde behandeling met rh-EPO de induceerbare stikstofoxidesynthase (iNOS)-activiteit en voorkwam de overproductie van NO in vivo, waardoor de reactie op fenylefrine werd hersteld.23,24 Rh-EPO heeft directe vasopressoreffecten op gladde spiercellen , die EPO-receptoren tot expressie brengen en intracellulair Ca++ moduleren.25 Een verhoging van de plasmaspiegels van de van het endotheel afgeleide vasoconstrictor endotheline-1 kan optreden na behandeling met rh-EPO.26,27,28 Indirecte effecten van EPO-behandeling kunnen ook de activiteit van het autonome zenuwstelsel verhogen en de gevoeligheid voor angiotensine II verhogen, wat een krachtige vasoconstrictor is.29 We hebben onlangs gemeld dat rh-EPO in een septisch muismodel een onmiddellijke toename van de geperfundeerde capillaire dichtheid produceert met een gelijktijdige afname van NADH-fluorescentie, een indirecte maat die wijst op verbetering van mitochondrische oxidatieve fosforylering, in skeletspieren. Aldus lijkt rh-EPO de bio-energetica van weefsel in dit septische muismodel gedeeltelijk te verbeteren door DO2 te behouden via verhoogde perfusiecapillaire dichtheid.30 De recent ontwikkelde, niet-invasieve orthogonale polarisatiespectrale (OPS) beeldvormingstechniek kan worden toegepast om het menselijk vaatstelsel te onderzoeken.34 Gepolariseerd licht met een gedefinieerde golflengte (548 nm) wordt uitgezonden om het interessegebied te verlichten, wordt gereflecteerd door de achtergrond maar geabsorbeerd door hemoglobine, waardoor contrastrijke beelden van de microcirculatie worden geproduceerd. Deze techniek is vooral handig voor het bestuderen van weefsels die worden beschermd door een dunne epitheellaag, zoals het slijmvlies35 en is gevalideerd als een effectieve methode voor microvasculaire beeldvorming bij dieren34, 36,37 en bij mensen.38 De OPS-techniek is gebruikt om grote veranderingen in de microvasculaire bloedstroom waar te nemen bij patiënten met ernstige sepsis3, waaronder een verminderde vasculaire dichtheid, vooral van de kleine vaten; een groot aantal niet-geperfuseerde en intermitterend geperfuseerde kleine vaten; en een duidelijke perfusieheterogeniteit tussen gebieden.39 Deze veranderingen waren ernstiger bij niet-overlevenden dan bij overlevenden, maar werden niet beïnvloed door de globale hemodynamische toestand of vasopressormiddelen.39 De persistentie van microvasculaire veranderingen bij patiënten met slechte resultaten benadrukt verder de potentiële rol van microcirculatiestoornissen in de pathofysiologie van sepsis-geïnduceerd meervoudig orgaanfalen. In deze studie zullen we de OPS-beeldvormingstechniek gebruiken om de sublinguale microcirculatie te onderzoeken bij patiënten met septische shock na behandeling met een enkele dosis rh-EPO. Onze hypothese is dat rh-EPO de sepsis-gerelateerde veranderingen in microcirculatieperfusie zal verbeteren, onafhankelijk van eventuele systemische hemodynamische effecten.