Влияние эритропиетина на изменения микроциркуляторного русла у пациентов отделения интенсивной терапии с тяжелым сепсисом

Сепсис представляет собой системный воспалительный ответ на бактериальную инфекцию и является частым осложнением в ходе лечения пациентов с множественными травмами и обширными хирургическими вмешательствами. При тяжелом сепсисе воспалительная реакция приводит к полиорганной недостаточности, которая может привести к смерти. Полиорганная дисфункция при сепсисе в настоящее время считается наиболее частой причиной смерти в некоронарных отделениях интенсивной терапии. Фактически, сепсис является одной из 10 или 12 основных причин смерти среди населения в целом. Ежегодно умирает около 150 000 человек1. На микроскопическом уровне наблюдается нарушение взаимосвязи между доставкой кислорода (DO2) и потреблением (VO2), что свидетельствует о дефектах микроциркуляторной перфузии во время септического шока.2,3,4 Эти изменения включают уменьшение доли перфузируемых сосудов размером менее 20 мкм, которые в основном представляют собой капилляры, тогда как кровоток в более крупных перфузионных сосудах сохраняется. Поскольку нарушение микроциркуляции сохраняется, наступает полиорганная недостаточность и смерть,4 поэтому вмешательства, способные улучшить микроциркуляцию, могут уменьшить тканевую дисоксию. Де Бакер и др. al. 3 сообщили, что местное применение ацетилхолина может восстановить нормальный микроциркуляторный кровоток у пациентов с септическим шоком, что указывает на важную роль микрососудистого эндотелия и на то, что этими изменениями можно управлять. Другие экспериментальные исследования некоторых сосудорасширяющих соединений показали улучшение перфузии микрососудов5,6,7,8,9 и даже были связаны с улучшением исходов.7,10 В исследовании на людях Spronk et. al.11 наблюдали, что внутривенное введение нитроглицерина приводило к заметному улучшению капиллярной перфузии, но это вмешательство может вызывать тяжелую артериальную гипотензию, а также усиливать некоторые цитотоксические эффекты, опосредованные оксидом азота.12,13 В другом исследовании на людях De Baker et. al.14 продемонстрировали, что введение добутамина в дозе 5 мкг/кг-мин может улучшить, но не восстановить капиллярную перфузию у пациентов с септическим шоком, и что эти изменения не зависят от изменений системных гемодинамических показателей. Сопутствующее снижение уровня лактата в крови свидетельствовало о том, что изменения в микрососудистой перфузии были связаны с улучшением клеточного метаболизма. Однако добутамин также может вызывать гипотензию у пациентов с гиповолемией.

Эритропоэтин (ЭПО), сиалогликопротеиновый гормон, вырабатываемый почками взрослого человека, является основным регулятором образования эритроцитов, но недавно было высказано предположение, что он оказывает благоприятное воздействие на повреждение тканей и функцию сосудов. Он стимулирует пролиферацию коммитированных эритроидных клеток-предшественников и их развитие в зрелые эритроциты.15 Таким образом, уже давно признано потенциальное преимущество терапии эритропоэтином у пациентов с анемией, вторичной по отношению к хронической почечной недостаточности.16 Рекомбинантный ЭПО человека (рч-ЭПО) показан для лечения анемии, связанной с хронической почечной недостаточностью, немиелоидных злокачественных новообразований, вызванных эффектом сопутствующей химиотерапии, ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих зидовудин, и пациентов, которым предстоит масштабная плановая операция для облегчения забора аутологичной крови. таким образом, чтобы уменьшить воздействие аллогенной крови.

Было показано, что у взрослых в критическом состоянии и особенно у пациентов с сепсисом уровни ЭПО относительно низкие по сравнению с уровнем имеющейся анемии.17,18 Также были обнаружены корреляции между концентрацией эритропоэтина и биологическими маркерами тканевой гипоперфузии, т.е. уровнем лактата или разрывом PCO2.19 Общим побочным эффектом терапии рч-ЭПО у пациентов с почечной недостаточностью является развитие артериальной гипертензии. Острые эффекты рч-ЭПО на артериальную вазоактивность предполагают прямое и непрямое действие, предшествующее какому-либо влиянию на эритропоэз. В дополнение к своему гемопоэтическому эффекту rh-EPO также оказывает значительное влияние на сердечно-сосудистую систему,20,21 включая прямой вазопрессорный эффект.22 В модели шока окклюзии чревных артерий у крыс лечение rh-EPO ингибировало активность индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) и предотвращало перепроизводство NO in vivo, восстанавливая реакцию на фенилэфрин.23,24 Rh-EPO оказывает прямое вазопрессорное действие на гладкомышечные клетки. , которые экспрессируют рецепторы ЭПО, модулируя внутриклеточный Ca++.25 Повышение уровня эндотелиального сосудосуживающего эндотелина-1 в плазме крови может происходить после лечения рч-ЭПО.26,27,28 Косвенные эффекты лечения ЭПО могут также повышать активность вегетативной нервной системы и повышать чувствительность к ангиотензину II, который является мощным сосудосуживающим средством.29 Недавно мы сообщили, что rh-EPO на септической мышиной модели вызывает немедленное увеличение плотности перфузируемых капилляров с сопутствующим снижением флуоресценции NADH, что является косвенным показателем, указывающим на улучшение митохондального окислительного фосфорилирования в скелетных мышцах. Таким образом, rh-EPO, по-видимому, улучшает биоэнергетику тканей в этой модели мышей с сепсисом, частично за счет поддержания DO2 за счет увеличения плотности перфузируемых капилляров.30 Недавно разработанный неинвазивный метод визуализации с ортогональной поляризацией (OPS) может применяться для исследования сосудов человека.34 Поляризованный свет определенной длины волны (548 нм) излучается для освещения интересующей области, отражается фоном, но поглощается гемоглобином, создавая высококонтрастные изображения микроциркуляции. Этот метод особенно удобен для изучения тканей, защищенных тонким эпителиальным слоем, таких как поверхность слизистой оболочки35, и был подтвержден как эффективный метод визуализации микрососудов у животных34, 36,37 и у людей38. Техника OPS использовалась для наблюдения за значительными изменениями кровотока в микрососудах у пациентов с тяжелым сепсисом3, включая снижение плотности сосудов, особенно мелких сосудов; большое количество неперфузируемых и периодически перфузируемых мелких сосудов; и заметная неоднородность перфузии между областями.39 Эти изменения были более серьезными у невыживших, чем у выживших, но на них не влияло общее гемодинамическое состояние или вазопрессорные агенты.39 Сохранение микрососудистых изменений у пациентов с неблагоприятными исходами еще больше подчеркивает потенциальную роль микроциркуляторных нарушений в патофизиологии сепсис-индуцированной полиорганной недостаточности. В этом исследовании мы будем использовать метод визуализации OPS для изучения подъязычной микроциркуляции у пациентов с септическим шоком после лечения однократной дозой рч-ЭПО. Мы предполагаем, что рч-ЭПО улучшит связанные с сепсисом изменения микроциркуляторной перфузии независимо от каких-либо системных гемодинамических эффектов.