O Efeito da Eritropietina na Alteração Microcirculatória em Pacientes de Unidade de Terapia Intensiva com Sepse Grave

A sepse é uma resposta inflamatória sistêmica a uma infecção bacteriana e é uma complicação comum durante o tratamento de pacientes politraumatizados e cirurgias de grande porte. Na sepse grave, a resposta inflamatória leva à falência de múltiplos órgãos que pode resultar em morte. A disfunção de múltiplos órgãos na sepse é agora considerada a causa mais comum de morte em unidades de terapia intensiva não coronarianas. Na verdade, a sepse é uma das 10 ou 12 principais causas de morte na população em geral. Aproximadamente 150.000 pessoas morrem anualmente.1 Em um nível microscópico, há comprometimento na relação entre oferta de oxigênio (DO2) e consumo (VO2) sugestivo de defeitos na perfusão microcirculatória durante o choque séptico.2,3,4 Essas alterações incluem uma diminuição na proporção de vasos perfundidos menores que 20 μm, que em sua maioria são capilares, enquanto o fluxo nos vasos de perfusão maiores é preservado. À medida que a alteração da microcirculação persiste, ocorre falência de múltiplos órgãos e morte,4 portanto, intervenções capazes de melhorar a microcirculação podem reduzir a disóxia tecidual. De Backer et. al.3 relataram que a aplicação tópica de acetilcolina pode restaurar um padrão de fluxo microcirculatório normal em pacientes com choque séptico, indicando um papel importante para o endotélio microvascular, e que essas alterações podem ser manipuladas. Outros estudos experimentais de vários compostos vasodilatadores demonstraram melhorar a perfusão microvascular5,6,7,8,9 e até mesmo estar associados a melhores resultados.7,10 Em um estudo humano, Spronk et. al.11 observaram que a administração intravenosa de nitroglicerina resultou em uma melhora acentuada na perfusão capilar, mas esta intervenção pode produzir hipotensão arterial grave e também aumentar alguns efeitos citotóxicos mediados pelo óxido nítrico.12,13 Em outro estudo humano, De Baker et. al.14 demonstraram que a administração de 5 μg/kg-min de dobutamina pode melhorar, mas não restaurar a perfusão capilar em pacientes com choque séptico e que essas alterações são independentes de alterações nas variáveis ​​hemodinâmicas sistêmicas. A diminuição concomitante no nível de lactato sanguíneo sugeriu que as alterações na perfusão microvascular estavam associadas à melhora do metabolismo celular. No entanto, a dobutamina também pode produzir hipotensão em pacientes com hipovolemia.

A eritropoetina (EPO), um hormônio sialoglicoproteína produzido pelo rim adulto, é um importante regulador da produção de glóbulos vermelhos, mas, mais recentemente, foi sugerido que tem efeitos favoráveis ​​na lesão tecidual e na função vascular. Estimula a proliferação de células progenitoras eritróides comprometidas e seu desenvolvimento em eritrócitos maduros.15 Assim, o benefício potencial da terapia com eritropoietina em pacientes com anemia secundária à insuficiência renal crônica há muito é reconhecido.16 A EPO Humana Recombinante (rh-EPO) é indicada para o tratamento da anemia associada à insuficiência renal crônica, malignidades não mielóides devido ao efeito da quimioterapia administrada concomitantemente, pacientes infectados pelo HIV tratados com zidovudina e pacientes submetidos a cirurgias eletivas de grande porte para facilitar o sangue autólogo coleta, assim, para reduzir a exposição de sangue alogênico.

Em adultos gravemente doentes e especificamente naqueles com sepse, os níveis de EPO demonstraram ser relativamente baixos em relação ao nível de anemia presente.17,18 Além disso, foram encontradas correlações entre a concentração de eritropoetina e os marcadores biológicos de hipoperfusão tecidual, ou seja, nível de lactato ou gap de PCO2.19 Um efeito adverso comum da terapia com rh-EPO em pacientes renais é o desenvolvimento de hipertensão. Os efeitos agudos da rh-EPO na vasoatividade arterial sugerem ações diretas e indiretas que ocorrem antes de qualquer efeito na eritropoiese. Além de seu efeito hematopoiético, a rh-EPO também apresenta efeitos cardiovasculares significativos,20,21 incluindo um efeito vasopressor direto.22 Em um modelo de choque de oclusão da artéria esplâncnica de rato, o tratamento com rh-EPO inibiu a atividade induzível do óxido nítrico sintase (iNOS) e preveniu a superprodução de NO in vivo, restaurando a capacidade de resposta à fenilefrina.23,24 Rh-EPO tem efeitos vasopressores diretos nas células musculares lisas , que expressam receptores de EPO, modulando o Ca++ intracelular.25 Um aumento nos níveis plasmáticos do vasoconstritor derivado do endotélio endotelina-1 pode ocorrer após o tratamento com rh-EPO.26,27,28 Os efeitos indiretos do tratamento com EPO também podem aumentar a atividade do sistema nervoso autônomo e aumentar a sensibilidade à angiotensina II, que é um potente vasoconstritor.29 Recentemente, relatamos que a rh-EPO em um modelo de camundongo séptico produz um aumento imediato na densidade capilar perfundida com uma diminuição concomitante na fluorescência do NADH, uma medida indireta que indica melhora na fosforilação oxidativa mitocondical, no músculo esquelético. Assim, a rh-EPO parece melhorar a bioenergética tecidual neste modelo de camundongo séptico, em parte pela manutenção do DO2 por meio do aumento da densidade capilar perfundida.30 A técnica de imagem espectral de polarização ortogonal (OPS) não invasiva recentemente desenvolvida pode ser aplicada para investigar a vasculatura humana.34 A luz polarizada de comprimento de onda definido (548 nm) é emitida para iluminar a área de interesse, é refletida pelo fundo, mas absorvida pela hemoglobina, produzindo imagens de alto contraste da microcirculação. Esta técnica é particularmente conveniente para estudar tecidos protegidos por uma fina camada epitelial, como a superfície mucosa35 e foi validada como um método eficaz de imagem microvascular em animais34, 36,37 e em humanos.38 A técnica de OPS tem sido utilizada para observar alterações importantes do fluxo sanguíneo microvascular em pacientes com sepse grave3, incluindo diminuição da densidade vascular, principalmente dos pequenos vasos; grande número de pequenos vasos não perfundidos e com perfusão intermitente; e uma marcada heterogeneidade de perfusão entre as áreas.39 Essas alterações foram mais graves em não sobreviventes do que em sobreviventes, mas não foram afetadas pelo estado hemodinâmico global ou agentes vasopressores.39 A persistência de alterações microvasculares em pacientes com resultados ruins enfatiza ainda mais o papel potencial dos distúrbios microcirculatórios na fisiopatologia da falência de múltiplos órgãos induzida por sepse. Neste estudo, usaremos a técnica de imagem OPS para investigar a microcirculação sublingual em pacientes com choque séptico após tratamento com dose única de rh-EPO. Nossa hipótese é que a rh-EPO melhorará as alterações relacionadas à sepse na perfusão microcirculatória, independentemente de quaisquer efeitos hemodinâmicos sistêmicos.