促红细胞生成素对重症监护病房重症脓毒症患者微循环改变的影响

脓毒症是对细菌感染的全身炎症反应，是多发创伤和大手术患者治疗过程中的常见并发症。 在严重的脓毒症中，炎症反应会导致多器官衰竭，从而导致死亡。 脓毒症中的多器官功能障碍现在被认为是非冠状动脉重症监护病房中最常见的死亡原因。 事实上，败血症是普通人群中排名前 10 位或 12 位的死因之一。 每年大约有 150,000 人死亡。 1 在微观层面上，氧气输送 (DO2) 和消耗 (VO2) 之间的关系受损，这表明感染性休克期间微循环灌注存在缺陷。 2,3,4 这些改变包括小于 20 μm 的灌注血管比例减少，这些血管主要是毛细血管，而较大灌注血管中的流动得以保留。 随着微循环改变持续存在，随后会发生多器官衰竭和死亡，4 因此能够改善微循环的干预措施可能会减少组织缺氧。 德贝克等。 al.3 报道，局部应用乙酰胆碱可以恢复感染性休克患者的正常微循环流动模式，表明微血管内皮的重要作用，并且可以操纵这些改变。 对几种血管扩张化合物的其他实验研究表明可以改善微血管灌注 5、6、7、8、9，甚至与改善结果相关。 7、10 在一项人体研究中，Spronk 等人。 al.11 观察到静脉注射硝酸甘油可显着改善毛细血管灌注，但这种干预可能会导致严重的动脉低血压，并增加一些一氧化氮介导的细胞毒性作用。 12,13 在另一项人体研究中，De Baker 等人。 al.14 表明，给予 5 μg/kg-min 多巴酚丁胺可以改善但不能恢复感染性休克患者的毛细血管灌注，并且这些变化与全身血流动力学变量的变化无关。 伴随的血乳酸水平下降表明微血管灌注的变化与细胞代谢的改善有关。 然而，多巴酚丁胺也可能在低血容量患者中产生低血压。

促红细胞生成素 (EPO) 是一种由成人肾脏产生的唾液酸糖蛋白激素，是红细胞生成的主要调节剂，但最近有人提出它对组织损伤和血管功能具有有利影响。 它刺激定型红系祖细胞的增殖及其发育成成熟的红细胞。 15 因此，促红细胞生成素治疗对慢性肾功能衰竭继发性贫血患者的潜在益处早已得到认可。 16 重组人 EPO (rh-EPO) 适用于治疗与慢性肾功能衰竭相关的贫血、因联合化疗引起的非髓系恶性肿瘤、齐多夫定治疗的 HIV 感染患者和正在进行重大择期手术以促进自体血液的患者收集从而减少异体血液暴露。

在重症成人中，特别是患有败血症的成人中，EPO 水平相对于目前的贫血水平而言相对较低。 17,18 同样，在促红细胞生成素浓度和组织灌注不足的生物标志物（即乳酸水平或 PCO2 间隙）之间发现了相关性。 19 肾病患者接受 rh-EPO 治疗的常见不良反应是发生高血压。 rh-EPO 对动脉血管活性的急性影响表明在对红细胞生成产生任何影响之前发生的直接和间接作用。 除了其造血作用外，rh-EPO 还具有显着的心血管作用，20,21 包括直接的血管加压作用。 22 在大鼠内脏动脉闭塞休克模型中，用 rh-EPO 治疗可抑制诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 活性并防止体内 NO 的过量产生，从而恢复对苯肾上腺素的反应。23,24 Rh-EPO 对平滑肌细胞具有直接的升压作用, 表达 EPO 受体，调节细胞内 Ca++.25 rh-EPO 治疗后，内皮来源的血管收缩剂内皮素-1 的血浆水平可能会升高。 26,27,28 EPO 治疗的间接作用还可能增加自主神经系统的活性，并增加对血管紧张素 II 的敏感性，血管紧张素 II 是一种有效的血管收缩剂。 29 我们最近报道，脓毒症小鼠模型中的 rh-EPO 会立即增加灌注的毛细血管密度，同时伴随 NADH 荧光的减少，这是一种间接测量，表明骨骼肌中线粒体氧化磷酸化有所改善。 因此，rh-EPO 似乎可以通过增加灌注毛细血管密度来维持 DO2，从而改善该脓毒症小鼠模型中的组织生物能学。 30 最近开发的无创正交偏振光谱 (OPS) 成像技术可用于研究人体脉管系统。 34 发射定义波长 (548 nm) 的偏振光以照亮感兴趣的区域，被背景反射但被血红蛋白吸收，从而产生微循环的高对比度图像。 这种技术特别便于研究受薄上皮层保护的组织，例如粘膜表面 35，并且已被验证为动物 34、36、37 和人类微血管成像的有效方法。 38 OPS 技术已用于观察严重脓毒症 3 患者的主要微血管血流变化，包括血管密度降低，尤其是小血管；大量非灌注和间歇性灌注的小血管；以及区域之间显着的灌注异质性。 39 这些改变在非幸存者中比在幸存者中更严重，但不受整体血液动力学状态或血管加压剂的影响。 39 预后不良的患者微血管改变的持续存在进一步强调了微循环障碍在脓毒症引起的多器官衰竭的病理生理学中的潜在作用。 在这项研究中，我们将使用 OPS 成像技术来研究单剂量 rh-EPO 治疗后感染性休克患者的舌下微循环。 我们假设 rh-EPO 将改善败血症相关的微循环灌注改变，而与任何全身血流动力学效应无关。