El efecto de la eritropietina sobre la alteración microcirculatoria en pacientes de la unidad de cuidados intensivos con sepsis grave

La sepsis es una respuesta inflamatoria sistémica a una infección bacteriana y es una complicación común durante el curso del tratamiento de pacientes con trauma múltiple y cirugía mayor. En la sepsis grave, la respuesta inflamatoria conduce a una falla orgánica múltiple que puede provocar la muerte. La disfunción multiorgánica en la sepsis ahora se considera la causa más común de muerte en las unidades de cuidados críticos no coronarias. De hecho, la sepsis es una de las 10 o 12 principales causas de muerte en la población general. Aproximadamente 150.000 personas mueren anualmente.1 A nivel microscópico existe una alteración en la relación entre el aporte de oxígeno (DO2) y el consumo (VO2) sugestivo de defectos en la perfusión microcirculatoria durante el shock séptico.2,3,4 Estas alteraciones incluyen una disminución en la proporción de vasos perfundidos menores de 20 μm, que en su mayoría son capilares mientras que se conserva el flujo en los vasos de perfusión más grandes. A medida que persiste la alteración de la microcirculación, se produce el fallo multiorgánico y la muerte4, por lo que las intervenciones capaces de mejorar la microcirculación pueden reducir la disoxia tisular. De Backer et. al.3 informaron que la aplicación tópica de acetilcolina puede restaurar un patrón de flujo microcirculatorio normal en pacientes con shock séptico, lo que indica un papel importante para el endotelio microvascular y que estas alteraciones pueden manipularse. Se ha demostrado que otros estudios experimentales de varios compuestos vasodilatadores mejoran la perfusión microvascular5,6,7,8,9 e incluso se asocian con mejores resultados.7,10 En un estudio en humanos, Spronk et. al.11 observaron que la administración intravenosa de nitroglicerina resultó en una marcada mejoría en la perfusión capilar, pero esta intervención puede producir hipotensión arterial severa y también aumentar algunos efectos citotóxicos mediados por el óxido nítrico.12,13 En otro estudio en humanos, De Baker et. al.14 demostraron que la administración de 5 μg/kg-min de dobutamina puede mejorar pero no restaurar la perfusión capilar en pacientes con shock séptico y que estos cambios son independientes de los cambios en las variables hemodinámicas sistémicas. La disminución concomitante en el nivel de lactato en sangre sugirió que los cambios en la perfusión microvascular estaban asociados con un metabolismo celular mejorado. Sin embargo, la dobutamina también puede producir hipotensión en pacientes con hipovolemia.

La eritropoyetina (EPO), una hormona sialoglicoproteica producida por el riñón adulto, es un importante regulador de la producción de glóbulos rojos, pero más recientemente se ha sugerido que tiene efectos favorables sobre la lesión tisular y la función vascular. Estimula la proliferación de células progenitoras eritroides comprometidas y su desarrollo en eritrocitos maduros.15 Por lo tanto, hace tiempo que se reconoce el beneficio potencial de la terapia con eritropoyetina en pacientes con anemia secundaria a insuficiencia renal crónica.16 La EPO humana recombinante (rh-EPO) está indicada para el tratamiento de la anemia asociada con la insuficiencia renal crónica, las neoplasias malignas no mieloides debidas al efecto de la quimioterapia administrada concomitantemente, los pacientes infectados por el VIH tratados con zidovudina y los pacientes que se someten a una cirugía mayor electiva para facilitar la donación de sangre autóloga. recolección para reducir así la exposición a la sangre alogénica.

En adultos críticamente enfermos y específicamente en aquellos con sepsis, se ha demostrado que los niveles de EPO son relativamente bajos con respecto al nivel de anemia presente.17,18 Además, se encontraron correlaciones entre la concentración de eritropoyetina y los marcadores biológicos de hipoperfusión tisular, es decir, el nivel de lactato o la brecha de PCO2.19 Un efecto adverso común de la terapia con rh-EPO en pacientes renales es el desarrollo de hipertensión. Los efectos agudos de la rh-EPO sobre la vasoactividad arterial sugieren acciones directas e indirectas que ocurren antes de cualquier efecto sobre la eritropoyesis. Además de su efecto hematopoyético, la rh-EPO también tiene importantes efectos cardiovasculares20,21, incluido un efecto vasopresor directo22. En un modelo de shock por oclusión de la arteria esplácnica en ratas, el tratamiento con rh-EPO inhibió la actividad de la óxido nítrico sintetasa inducible (iNOS) y evitó la sobreproducción de NO in vivo restaurando la capacidad de respuesta a la fenilefrina.23,24 La Rh-EPO tiene efectos vasopresores directos en las células del músculo liso. , que expresan receptores de EPO, modulando el Ca++ intracelular25. Puede ocurrir un aumento en los niveles plasmáticos del vasoconstrictor derivado del endotelio endotelina-1 después del tratamiento con rh-EPO.26,27,28 Los efectos indirectos del tratamiento con EPO también pueden aumentar la actividad del sistema nervioso autónomo y aumentar la sensibilidad a la angiotensina II, que es un potente vasoconstrictor.29 Recientemente informamos que la rh-EPO en un modelo de ratón séptico produce un aumento inmediato en la densidad capilar perfundida con una disminución concomitante en la fluorescencia de NADH, una medida indirecta que indica una mejora en la fosforilación oxidativa mitocondical en el músculo esquelético. Por lo tanto, la rh-EPO parece mejorar la bioenergética tisular en este modelo de ratón séptico en parte al mantener el DO2 a través de una mayor densidad capilar perfundida.30 La técnica de imagen espectral de polarización ortogonal (OPS) no invasiva desarrollada recientemente se puede aplicar para investigar la vasculatura humana.34 Se emite luz polarizada de longitud de onda definida (548 nm) para iluminar el área de interés, se refleja en el fondo pero es absorbida por la hemoglobina, produciendo imágenes de alto contraste de la microcirculación. Esta técnica es particularmente conveniente para estudiar tejidos protegidos por una capa epitelial delgada, como la superficie de la mucosa35 y ha sido validada como un método efectivo de obtención de imágenes microvasculares en animales34, 36,37 y en humanos.38 La técnica OPS se ha utilizado para observar alteraciones importantes del flujo sanguíneo microvascular en pacientes con sepsis grave3, incluida una disminución de la densidad vascular, especialmente de los vasos pequeños; un gran número de pequeños vasos no perfundidos y perfundidos intermitentemente; y una marcada heterogeneidad de perfusión entre áreas39. Estas alteraciones fueron más severas en los no supervivientes que en los supervivientes, pero no se vieron afectadas por el estado hemodinámico global ni por los agentes vasopresores39. La persistencia de alteraciones microvasculares en pacientes con malos resultados enfatiza aún más el papel potencial de las alteraciones microcirculatorias en la fisiopatología de la insuficiencia multiorgánica inducida por sepsis. En este estudio, utilizaremos la técnica de imagen OPS para investigar la microcirculación sublingual en pacientes con shock séptico después del tratamiento con una dosis única de rh-EPO. Presumimos que la rh-EPO mejorará las alteraciones relacionadas con la sepsis en la perfusión microcirculatoria, independientemente de cualquier efecto hemodinámico sistémico.