Wpływ erytropietyny na zmiany mikrokrążenia u pacjentów oddziału intensywnej terapii z ciężką sepsą

Sepsa jest ogólnoustrojową odpowiedzią zapalną na infekcję bakteryjną i jest częstym powikłaniem w przebiegu leczenia pacjentów z urazami mnogimi i dużymi zabiegami chirurgicznymi. W ciężkiej sepsie odpowiedź zapalna prowadzi do niewydolności wielonarządowej, która może prowadzić do śmierci. Dysfunkcja wielonarządowa w przebiegu sepsy jest obecnie uważana za najczęstszą przyczynę zgonów na oddziałach intensywnej terapii innych niż wieńcowe. W rzeczywistości sepsa jest jedną z 10 lub 12 najczęstszych przyczyn śmierci w populacji ogólnej. Rocznie umiera około 150 000 osób.1 Na poziomie mikroskopowym dochodzi do upośledzenia zależności między dostarczaniem tlenu (DO2) a zużyciem (VO2), co sugeruje zaburzenia perfuzji mikrokrążenia podczas wstrząsu septycznego.2,3,4 Zmiany te obejmują zmniejszenie odsetka perfundowanych naczyń mniejszych niż 20 μm, które w większości są naczyniami włosowatymi, podczas gdy przepływ w większych naczyniach perfuzyjnych jest zachowany. W miarę utrzymywania się zmian w mikrokrążeniu dochodzi do niewydolności wielonarządowej i śmierci4, zatem interwencje zdolne do poprawy mikrokrążenia mogą zmniejszyć dysoksję tkankową. De Backer i in. al.3 donosi, że miejscowe stosowanie acetylocholiny może przywrócić prawidłowy wzorzec przepływu w mikrokrążeniu u pacjentów ze wstrząsem septycznym, co wskazuje na ważną rolę śródbłonka mikronaczyniowego i że można manipulować tymi zmianami. Wykazano, że inne badania eksperymentalne kilku związków rozszerzających naczynia krwionośne poprawiają perfuzję mikronaczyniową5,6,7,8,9, a nawet wiążą się z lepszymi wynikami.7,10 W badaniu na ludziach Spronk i in. wsp.11 zaobserwowali, że dożylne podanie nitrogliceryny skutkowało wyraźną poprawą perfuzji naczyń włosowatych, ale interwencja ta może powodować ciężkie niedociśnienie tętnicze, a także nasilać niektóre efekty cytotoksyczne, w których pośredniczy tlenek azotu.12,13 W innym badaniu na ludziach, De Baker i in. al.14 wykazali, że podawanie 5 μg/kg-min dobutaminy może poprawić, ale nie przywrócić perfuzji naczyń włosowatych u pacjentów ze wstrząsem septycznym i że zmiany te są niezależne od zmian ogólnoustrojowych zmiennych hemodynamicznych. Jednoczesny spadek poziomu mleczanów we krwi sugerował, że zmiany w perfuzji mikrokrążenia były związane z poprawą metabolizmu komórkowego. Jednak dobutamina może również powodować niedociśnienie u pacjentów z hipowolemią.

Erytropoetyna (EPO), sialoglikoproteinowy hormon wytwarzany przez dorosłe nerki, jest głównym regulatorem produkcji czerwonych krwinek, ale ostatnio zasugerowano, że ma korzystny wpływ na uszkodzenia tkanek i funkcje naczyń. Stymuluje proliferację zaangażowanych komórek progenitorowych erytroidów i ich rozwój w dojrzałe erytrocyty.15 Tak więc potencjalne korzyści leczenia erytropoetyną u pacjentów z niedokrwistością wtórną do przewlekłej niewydolności nerek są znane od dawna.16 Rekombinowana ludzka EPO (rh-EPO) jest wskazana w leczeniu niedokrwistości związanej z przewlekłą niewydolnością nerek, nieszpikowych nowotworów złośliwych spowodowanych działaniem jednocześnie podawanej chemioterapii, pacjentów zakażonych wirusem HIV leczonych zydowudyną oraz pacjentów poddawanych dużym planowym zabiegom chirurgicznym w celu ułatwienia autologicznego pobrania krwi pobierania w ten sposób, aby zmniejszyć ekspozycję na krew allogeniczną.

Wykazano, że u osób dorosłych w stanie krytycznym, zwłaszcza tych z sepsą, poziomy EPO są stosunkowo niskie w stosunku do poziomu istniejącej niedokrwistości.17,18 Stwierdzono również korelacje między stężeniem erytropoetyny a biologicznymi markerami hipoperfuzji tkankowej, tj. poziomem mleczanu lub luką PCO2.19 Częstym działaniem niepożądanym terapii rh-EPO u pacjentów z chorobami nerek jest rozwój nadciśnienia tętniczego. Ostre działanie rh-EPO na aktywność naczyń tętniczych sugeruje bezpośrednie i pośrednie działanie, które występuje przed jakimkolwiek wpływem na erytropoezę. Oprócz działania hematopoetycznego rh-EPO ma również znaczący wpływ na układ sercowo-naczyniowy,20,21 w tym bezpośredni efekt wazopresyjny.22 W modelu szoku okluzyjnego tętnicy trzewnej u szczurów leczenie rh-EPO hamowało aktywność indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS) i zapobiegało nadprodukcji NO in vivo, przywracając reakcję na fenylefrynę.23,24 Rh-EPO ma bezpośrednie działanie wazopresyjne na komórki mięśni gładkich , które eksprymują receptory EPO, modulując wewnątrzkomórkowy Ca++.25 Po leczeniu rh-EPO może wystąpić wzrost stężenia w osoczu pochodzącej ze śródbłonka endoteliny-1 zwężającej naczynia krwionośne.26,27,28 Pośrednie skutki leczenia EPO mogą również zwiększać aktywność autonomicznego układu nerwowego i zwiększać wrażliwość na angiotensynę II, która jest silnym środkiem zwężającym naczynia krwionośne.29 Niedawno donieśliśmy, że rh-EPO w septycznym modelu myszy powoduje natychmiastowy wzrost perfundowanej gęstości naczyń włosowatych z równoczesnym spadkiem fluorescencji NADH, pośrednią miarą wskazującą na poprawę mitochondrialnej fosforylacji oksydacyjnej w mięśniach szkieletowych. Zatem wydaje się, że rh-EPO poprawia bioenergetykę tkanek w tym mysim modelu z sepsą, częściowo poprzez utrzymywanie DO2 poprzez zwiększoną gęstość perfundowanych naczyń włosowatych.30 Niedawno opracowaną, nieinwazyjną technikę obrazowania widma polaryzacji ortogonalnej (OPS) można zastosować do badania układu naczyniowego człowieka.34 Spolaryzowane światło o określonej długości fali (548 nm) jest emitowane w celu oświetlenia badanego obszaru, odbija się od tła, ale jest absorbowane przez hemoglobinę, tworząc obrazy mikrokrążenia o wysokim kontraście. Ta technika jest szczególnie wygodna do badania tkanek chronionych przez cienką warstwę nabłonka, taką jak powierzchnia błony śluzowej35 i została potwierdzona jako skuteczna metoda obrazowania mikronaczyń u zwierząt34,36,37 iu ludzi.38 Technika OPS została wykorzystana do obserwacji głównych zmian przepływu krwi w mikronaczyniach u pacjentów z ciężką sepsą3, w tym zmniejszonej gęstości naczyń, zwłaszcza małych naczyń; duża liczba nieperfundowanych i okresowo perfundowanych małych naczyń; oraz wyraźna niejednorodność perfuzji między obszarami.39 Zmiany te były cięższe u osób, które nie przeżyły, niż u osób, które przeżyły, ale nie miały na nie wpływu ogólny stan hemodynamiczny ani czynniki wazopresyjne.39 Utrzymywanie się zmian mikronaczyniowych u pacjentów ze złymi wynikami dodatkowo podkreśla potencjalną rolę zaburzeń mikrokrążenia w patofizjologii niewydolności wielonarządowej wywołanej sepsą. W tym badaniu wykorzystamy technikę obrazowania OPS do zbadania mikrokrążenia podjęzykowego u pacjentów ze wstrząsem septycznym po leczeniu pojedynczą dawką rh-EPO. Stawiamy hipotezę, że rh-EPO poprawi związane z posocznicą zmiany w perfuzji mikrokrążenia, niezależnie od jakichkolwiek ogólnoustrojowych efektów hemodynamicznych.