Vliv erythropietinu na mikrocirkulační změny u pacientů na jednotce intenzivní péče s těžkou sepsí

Sepse je systémová zánětlivá reakce na bakteriální infekci a je častou komplikací v průběhu léčby pacientů s mnohočetným traumatem a velkým chirurgickým zákrokem. U těžké sepse vede zánětlivá reakce k selhání více orgánů, které může mít za následek smrt. Dysfunkce více orgánů při sepsi je nyní považována za nejčastější příčinu úmrtí na nekoronárních jednotkách intenzivní péče. Ve skutečnosti je sepse jednou z 10 nebo 12 nejčastějších příčin úmrtí v běžné populaci. Ročně zemře přibližně 150 000 lidí.1 Na mikroskopické úrovni dochází k narušení vztahu mezi dodávkou kyslíku (DO2) a spotřebou (VO2), což naznačuje poruchy mikrocirkulační perfuze během septického šoku.2,3,4 Mezi tyto změny patří snížení podílu perfuzních cév menších než 20 μm, což jsou většinou kapiláry, zatímco průtok ve větších perfuzních cévách je zachován. Když změna mikrocirkulace přetrvává, dojde k selhání více orgánů a smrti,4 takže intervence schopné zlepšit mikrocirkulaci mohou snížit tkáňovou dysoxii. De Backer et. al.3 uvádí, že topická aplikace acetylcholinu může obnovit normální mikrocirkulační tok u pacientů se septickým šokem, což ukazuje na důležitou roli mikrovaskulárního endotelu, a že tyto změny lze ovlivnit. Jiné experimentální studie několika vazodilatačních látek prokazatelně zlepšují mikrovaskulární perfuzi5,6,7,8,9 a jsou dokonce spojeny se zlepšenými výsledky.7,10 V lidské studii Spronk et. al.11 pozorovali, že intravenózní podání nitroglycerinu vedlo k výraznému zlepšení kapilární perfuze, ale tato intervence může způsobit těžkou arteriální hypotenzi a také zvýšit některé cytotoxické účinky zprostředkované oxidem dusnatým.12,13 V jiné studii na lidech De Baker et. al.14 prokázali, že podávání dobutaminu v dávce 5 μg/kg-min může zlepšit, ale nikoli obnovit kapilární perfuzi u pacientů se septickým šokem, a že tyto změny jsou nezávislé na změnách systémových hemodynamických proměnných. Současné snížení hladiny laktátu v krvi naznačovalo, že změny v mikrovaskulární perfuzi byly spojeny se zlepšeným buněčným metabolismem. Dobutamin však může také vyvolat hypotenzi u pacientů s hypovolémií.

Erytropoetin (EPO), sialoglykoproteinový hormon produkovaný ledvinami dospělých, je hlavním regulátorem produkce červených krvinek, ale v poslední době se uvádí, že má příznivé účinky na poškození tkání a vaskulární funkci. Stimuluje proliferaci erytroidních progenitorových buněk a jejich vývoj ve zralé erytrocyty.15 Potenciální přínos terapie erytropoetinem u pacientů se sekundární anémií po chronickém selhání ledvin je tedy již dlouho uznáván.16 Rekombinantní lidský EPO (rh-EPO) je indikován k léčbě anémie spojené s chronickým selháním ledvin, nemyeloidních malignit v důsledku účinku souběžně podávané chemoterapie, pacientům infikovaným HIV léčeným zidovudinem a pacientům podstupujícím velkou elektivní operaci k usnadnění autologní krve odběr, aby se snížila alogenní expozice krve.

U kriticky nemocných dospělých a zvláště u pacientů se sepsí se ukázalo, že hladiny EPO jsou relativně nízké s ohledem na úroveň přítomné anémie.17,18 Rovněž byly nalezeny korelace mezi koncentrací erytropoetinu a biologickými markery tkáňové hypoperfuze, tj. hladinou laktátu nebo mezerou PCO2.19 Častým nežádoucím účinkem terapie rh-EPO u pacientů s ledvinami je rozvoj hypertenze. Akutní účinky rh-EPO na arteriální vazoaktivitu naznačují přímé a nepřímé účinky, ke kterým dochází před jakýmkoli účinkem na erytropoézu. Kromě hematopoetického účinku má rh-EPO také významné kardiovaskulární účinky,20,21 včetně přímého vazopresorického účinku.22 V modelu šoku okluze splanchnické tepny u potkanů ​​léčba rh-EPO inhibovala aktivitu indukovatelné syntázy oxidu dusnatého (iNOS) a zabránila nadprodukci NO in vivo obnovením citlivosti na fenylefrin.23,24 Rh-EPO má přímé vazopresorické účinky na buňky hladkého svalstva , které exprimují EPO receptory, modulující intracelulární Ca++.25 Po léčbě rh-EPO může dojít ke zvýšení plazmatických hladin vazokonstrikčního endotelinu-1 odvozeného z endotelu.26,27,28 Nepřímé účinky léčby EPO mohou také zvýšit aktivitu autonomního nervového systému a zvýšit citlivost na angiotensin II, který je silným vazokonstriktorem.29 Nedávno jsme uvedli, že rh-EPO v modelu septických myší vyvolává okamžité zvýšení hustoty perfundovaných kapilár se současným snížením fluorescence NADH, což je nepřímé měřítko indikující zlepšení mitochondrické oxidativní fosforylace v kosterním svalu. Zdá se tedy, že rh-EPO zlepšuje bioenergetiku tkání v tomto modelu septických myší částečně tím, že udržuje DO2 prostřednictvím zvýšené perfundované kapilární hustoty.30 Nedávno vyvinutá, neinvazivní ortogonální polarizační spektrální (OPS) zobrazovací technika může být použita ke zkoumání lidské vaskulatury.34 Polarizované světlo o definované vlnové délce (548 nm) je emitováno k osvětlení oblasti zájmu, je odráženo pozadím, ale absorbováno hemoglobinem a vytváří vysoce kontrastní obrazy mikrocirkulace. Tato technika je zvláště vhodná pro studium tkání chráněných tenkou epiteliální vrstvou, jako je povrch sliznice35, a byla ověřena jako účinná metoda mikrovaskulárního zobrazování u zvířat34, 36,37 a u lidí.38 Technika OPS byla použita k pozorování velkých změn mikrovaskulárního průtoku krve u pacientů s těžkou sepsí3 včetně snížené vaskulární hustoty, zejména malých cév; velký počet neperfundovaných a přerušovaně perfundovaných malých cév; a výraznou perfuzní heterogenitu mezi oblastmi.39 Tyto změny byly závažnější u nepřeživších než u přeživších, ale nebyly ovlivněny globálním hemodynamickým stavem nebo vazopresorickými látkami.39 Přetrvávání mikrovaskulárních změn u pacientů se špatnými výsledky dále zdůrazňuje potenciální roli poruch mikrocirkulace v patofyziologii mnohočetného orgánového selhání vyvolaného sepsí. V této studii budeme pomocí zobrazovací techniky OPS vyšetřovat sublingvální mikrocirkulaci u pacientů se septickým šokem po léčbě jednorázovou dávkou rh-EPO. Předpokládáme, že rh-EPO zlepší změny v mikrocirkulační perfuzi související se sepsí, nezávisle na jakýchkoli systémových hemodynamických účincích.