Erytropietiinin vaikutus mikroverenkierron muutokseen tehohoitoyksikön potilailla, joilla on vaikea sepsis

Sepsis on systeeminen tulehdusreaktio bakteeri-infektiolle, ja se on yleinen komplikaatio potilaiden hoidon aikana, joilla on useita traumoja ja suuria leikkauksia. Vaikeassa sepsiksessä tulehdusvaste johtaa useiden elinten vajaatoimintaan, joka voi johtaa kuolemaan. Sepsiksessä esiintyvää usean elimen toimintahäiriötä pidetään nykyään yleisimpänä kuolinsyynä ei-sepelvaltimoiden tehohoidon yksiköissä. Itse asiassa sepsis on yksi 10 tai 12 yleisimmästä kuolinsyystä väestössä. Noin 150 000 ihmistä kuolee vuosittain.1 Mikroskooppisella tasolla hapen toimituksen (DO2) ja kulutuksen (VO2) välinen suhde on heikentynyt, mikä viittaa mikroverenkierron häiriöihin septisen shokin aikana.2,3,4 Näihin muutoksiin kuuluu alle 20 μm:n perfusoitujen verisuonten osuuden väheneminen, jotka ovat enimmäkseen kapillaareja, kun taas virtaus suuremmissa perfuusiosuonissa säilyy. Koska mikroverenkierron muutos jatkuu, seurauksena on useiden elinten vajaatoiminta ja kuolema, joten mikroverenkiertoa parantavat interventiot voivat vähentää kudosdysoksiaa. De Backer et. al.3 raportoivat, että asetyylikoliinin paikallinen käyttö voi palauttaa normaalin mikroverenkierron virtauskuvion potilailla, joilla on septinen sokki, mikä osoittaa mikrovaskulaarisen endoteelin tärkeän roolin ja että näitä muutoksia voidaan manipuloida. Muiden useiden verisuonia laajentavien yhdisteiden kokeellisten tutkimusten on osoitettu parantavan mikrovaskulaarista perfuusiota5, 6, 7, 8, 9 ja jopa yhdistettynä parempiin tuloksiin.7, 10 Ihmistutkimuksessa Spronk et. al.11 havaitsi, että nitroglyseriinin suonensisäinen antaminen paransi huomattavasti kapillaariperfuusiota, mutta tämä toimenpide voi aiheuttaa vakavan valtimoverenpaineen ja myös lisätä joitain typpioksidivälitteisiä sytoksisia vaikutuksia.12,13 Toisessa ihmistutkimuksessa De Baker et. al.14 osoitti, että 5 μg/kg-min dobutamiinin antaminen voi parantaa mutta ei palauttaa kapillaariperfuusiota potilailla, joilla on septinen sokki, ja että nämä muutokset ovat riippumattomia systeemisten hemodynaamisten muuttujien muutoksista. Samanaikainen veren laktaattitason aleneminen viittasi siihen, että muutokset mikro-verisuonien perfuusiossa liittyivät parantuneeseen solujen aineenvaihduntaan. Dobutamiini voi kuitenkin aiheuttaa myös hypotensiota potilailla, joilla on hypovolemia.

Erytropoietiini (EPO), aikuisen munuaisten tuottama sialoglykoproteiinihormoni, on tärkeä punasolujen tuotannon säätelijä, mutta viime aikoina sillä on ehdotettu olevan suotuisia vaikutuksia kudosvaurioihin ja verisuonten toimintaan. Se stimuloi sitoutuneiden erytroidisten progenitorisolujen lisääntymistä ja niiden kehittymistä kypsiksi punasoluiksi.15 Näin ollen erytropoietiinihoidon mahdollinen hyöty potilailla, joilla on kroonisen munuaisten vajaatoiminnan aiheuttama anemia, on tunnustettu jo pitkään. Rekombinantti ihmisen EPO (rh-EPO) on tarkoitettu krooniseen munuaisten vajaatoimintaan liittyvän anemian, samanaikaisesti annetun kemoterapian vaikutuksesta johtuvien ei-myelooisten pahanlaatuisten kasvainten hoitoon, tsidovudiinilla hoidetuilla HIV-tartunnan saaneilla potilailla ja potilailla, joille tehdään suuri elektiivinen leikkaus autologisen veren helpottamiseksi. keräämällä siten allogeenisen veren altistumisen vähentämiseksi.

Kriittisesti sairailla aikuisilla ja erityisesti niillä, joilla on sepsis, EPO-tasojen on osoitettu olevan suhteellisen alhaisia ​​verrattuna anemiaan.17,18 Myös erytropoietiinipitoisuuden ja kudosten hypoperfuusion biologisten merkkiaineiden, eli laktaattitason tai PCO2-aukon, välillä havaittiin korrelaatioita. Rh-EPO-hoidon yleinen haittavaikutus munuaispotilailla on verenpainetaudin kehittyminen. Rh-EPO:n akuutit vaikutukset valtimoiden vasoaktiivisuuteen viittaavat suoriin ja epäsuoriin toimiin, jotka tapahtuvat ennen minkäänlaista vaikutusta erytropoeesiin. Hematopoieettisen vaikutuksensa lisäksi rh-EPO:lla on myös merkittäviä kardiovaskulaarisia vaikutuksia,20,21 mukaan lukien suora vasopressorivaikutus.22 Rotan splanchnic valtimon tukossokkimallissa käsittely rh-EPO:lla esti indusoituvan typpioksidisyntaasin (iNOS) aktiivisuutta ja esti NO:n ylituotannon in vivo palauttaen vasteen fenyyliefriinille.23,24 Rh-EPO:lla on suoria vasopressorivaikutuksia sileisiin lihassoluihin , jotka ilmentävät EPO-reseptoreita, moduloivat solunsisäistä Ca++.25:tä Endoteelista peräisin olevan verisuonia supistavan endoteliini-1:n plasmapitoisuudet voivat nousta rh-EPO-hoidon jälkeen.26,27,28 EPO-hoidon epäsuorat vaikutukset voivat myös lisätä autonomisen hermoston aktiivisuutta ja lisätä herkkyyttä angiotensiini II:lle, joka on voimakas vasokonstriktori.29 Ilmoitimme äskettäin, että rh-EPO septisessä hiirimallissa tuottaa välittömän lisäyksen perfusoidussa kapillaaritiheydessä samanaikaisesti NADH-fluoresenssin vähenemisen kanssa, mikä on epäsuora mitta, joka osoittaa mitokondicisen oksidatiivisen fosforylaation paranemista luurankolihaksissa. Näin ollen rh-EPO näyttää parantavan kudosten bioenergetiikkaa tässä septisessä hiirimallissa osittain ylläpitämällä DO2:ta lisääntyneen perfusoidun kapillaaritiheyden kautta. Äskettäin kehitettyä ei-invasiivista ortogonaalista polarisaatiospektrikuvaustekniikkaa (OPS) voidaan soveltaa ihmisen verisuoniston tutkimiseen.34 Polarisoitua valoa, jolla on määrätty aallonpituus (548 nm), emittoidaan valaisemaan kiinnostavaa aluetta, se heijastuu taustasta, mutta absorboituu hemoglobiiniin, mikä tuottaa korkeakontrastisia kuvia mikroverenkierrosta. Tämä tekniikka on erityisen kätevä tutkittaessa ohuella epiteelikerroksella suojattuja kudoksia, kuten limakalvon pintaa35, ja se on validoitu tehokkaaksi menetelmäksi mikrovaskulaarisessa kuvantamisessa eläimillä34, 36, 37 ja ihmisillä.38 OPS-tekniikkaa on käytetty havaitsemaan merkittäviä mikrovaskulaarisen verenvirtauksen muutoksia potilailla, joilla on vaikea sepsis3, mukaan lukien alentunut verisuonitiheys, erityisesti pienten verisuonten; suuri määrä perfusoimattomia ja ajoittain perfusoituja pieniä suonia; ja huomattava perfuusion heterogeenisyys alueiden välillä.39 Nämä muutokset olivat vakavampia ei-eloon jääneillä kuin selviytyneillä, mutta globaali hemodynaaminen tila tai vasopressoriaineet eivät vaikuttaneet niihin.39 Mikroverisuonimuutosten jatkuminen potilailla, joilla on huonot tulokset, korostaa entisestään mikroverenkiertohäiriöiden mahdollista merkitystä sepsiksen aiheuttaman monielinten vajaatoiminnan patofysiologiassa. Tässä tutkimuksessa käytämme OPS-kuvaustekniikkaa tutkiaksemme sublingvaalista mikroverenkiertoa potilailla, joilla on septinen shokki kerta-annoksen rh-EPO-hoidon jälkeen. Oletamme, että rh-EPO parantaa sepsikseen liittyviä muutoksia mikroverenkierrossa, riippumatta systeemisistä hemodynaamisista vaikutuksista.