血管内皮増殖因子（VEGF）/血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）療法が失敗した進行性腎細胞がん患者におけるRO4929097の研究

包含基準:

• 患者は組織学的または細胞学的に再発または転移性の優勢な明細胞、腎細胞癌、NOS を確認されている必要があります。
• 患者は測定可能な疾患を患っていなければなりません。これは、従来の技術では 20 mm 以上、スパイラル CT スキャンでは 10 mm 以上、少なくとも 1 つの寸法 (記録される最長直径) で正確に測定できる少なくとも 1 つの病変として定義されます。スキャンは治験治療開始前4週間以内に完了する必要があります

• 患者は、切除不能な腎細胞癌に対して、VEGF/VEGFR標的療法による治療を過去に1回受けている必要があります（例： スニチニブ、ソラフェニブ、他の VEGFR チロシンキナーゼ阻害剤、またはベバシズマブ）

  • 切除不能な疾患に対する mTOR 阻害剤 (エベロリムス、テムシロリムス、またはラパマイシン) による事前の治療は許可されます。
  • 事前の免疫療法は許可されています
  • 前の VEGF/VEGFR は 1 行のみ許可されます
• 平均余命は3か月以上
• ECOG パフォーマンス ステータス =< 2 (カルノフスキー >= 60%)
• 患者は、以下に定義される正常な臓器および骨髄機能を有していなければなりません（治験治療開始前7日以内）。
• ヘモグロビン >= 90 g/L
• 絶対顆粒球数 >= 1.5 x 10^9/L
• 血小板 >= 100 x 10^9/L
• 総ビリルビン =< 1.25 x ULN
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) =< 1.5 x 施設の正常上限値 (肝転移患者の場合は =< 5 x ULN)
• クレアチニン =< 施設の正常範囲内、またはクレアチニン クリアランス >= mL/分/1.73 施設基準を超えるクレアチニンレベルを持つ患者の m^2 (Cockcroft-Gault 式を使用)
• 患者は、入国前6か月以内の心筋梗塞、うっ血性心不全、不安定狭心症、活動性心筋症、不安定心室不整脈、管理されていない高血圧、管理されていない精神病性障害、重篤な感染症、活動性の消化性潰瘍、精神疾患などの重篤な病状があってはなりません。または、治療によって悪化する可能性がある、またはコンプライアンスを制限する可能性のあるその他の病状
• 患者は他の部位に進行中の悪性腫瘍があってはなりません
• 患者は経口薬を服用でき、腸閉塞の兆候がないことが必要です

• 推奨される治療用量における RO4929097 の発育中のヒト胎児に対する影響は不明です。この理由と、Notch シグナル経路阻害剤は催奇形性であることが知られているため、妊娠の可能性のある女性が性行為を控えない場合 (研究参加の少なくとも 4 週間前に性行為を控えていることを証明する文書)、女性は 2 つの形式を使用する必要があります。研究登録の少なくとも4週間前に避妊（すなわち、バリア避妊法および他の避妊方法の1つ）を行っていること。妊娠の可能性のある女性は、研究参加期間中は禁欲するか 2 種類の避妊法を使用することができ、治療後少なくとも 12 か月間は禁欲するか 2 種類の避妊法を使用することができます。男性は、研究参加期間中および治療後少なくとも12か月間、女性と性行為をする場合はコンドームを使用しなければなりません

  • 女性またはそのパートナーがこの研究に参加している間、および研究参加後 12 か月間、女性が妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、患者は直ちに主治医に通知する必要があります。
  • 妊娠検査;妊娠の可能性のある女性は、RO4929097 (血清または尿) の初回投与前の 10 ～ 14 日以内および 24 時間以内に、血清妊娠検査が陰性であること (感度が少なくとも 25 mIU/mL) が必要です。妊娠検査（血清または尿）は、RO4929097の投与前の24時間以内に、月経周期が規則的であれば4週間ごとに、研究中に月経周期が不規則であれば2週間ごとに実施されます。尿検査が陽性である場合は、血清妊娠検査によって確認する必要があります。 RO4929097を調剤する前に、治験責任医師または臨床スタッフは、患者による2つの避妊法の使用または禁欲、妊娠検査陰性の日付を確認および文書化し、RO4929097の催奇形性の可能性についての患者の理解を確認する必要があります。

  • 妊娠の可能性のある女性患者は次のように定義されます。

    • 定期的な月経がある患者さん
    • 初経後の無月経、不規則な周期、または消退出血を防ぐ避妊法を使用している患者
    • 卵管結紮を受けた女性

  • 女性患者は、以下の理由により、妊娠の可能性がないとみなされる場合があります。

    • 患者は両側卵管卵巣摘出術または両側卵巣摘出術を伴う腹部子宮全摘出術を受けている
    • 患者は医学的に閉経状態(月経がない状態)が24か月連続であることが確認されている
    • 思春期前の女性。まだ月経が始まっていない若い女性患者の親または保護者は、月経が始まっていないことを確認する必要があります。研究中に若い女性患者が初潮を迎えた場合、その時点から彼女は出産の可能性のある女性とみなされます。
• 書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲

除外基準:

• 患者は治験治療開始後4週間以内（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）に大規模な手術、化学療法、または放射線療法を受けていてはなりません。転移病変に対する事前の緩和的放射線療法は、照射されていない測定可能な病変が少なくとも 1 つある場合に限り、許可されます。患者は、脱毛症を除き、以前の治療による毒性影響からグレード1未満まで回復していなければなりません
• 患者は他の治験薬を同時に投与してはなりません

• 脳転移が制御されており（放射線治療および/または外科的治療後に放射線学的進行がなく、神経学的徴候や症状がない）、臨床的および放射線学的に少なくとも6か月間安定している患者は許可されますが、現在コルチコステロイドを服用してはなりません（例：コルチコステロイド）。 デキサメタゾン）脳転移の神経症状を制御する

  • 不安定または症候性の脳転移、脊髄圧迫、癌性髄膜炎、またはスクリーニングCTまたはMRIスキャンで脳または軟髄膜疾患の証拠がある患者は除外される。
• RO4929097または研究で使用された他の薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
• ワルファリンナトリウム (Coumadin®) など、シトクロム P450 (CYP450) によって代謝される治療指数が狭い薬剤を服用している患者は対象外です。
• 前臨床研究では、RO4929097 が CYP3A4 の基質であり、CYP3A4 酵素活性の誘導物質であることが示されています。 RO4929097 を CYP3A4 基質、誘導剤、および/または阻害剤と同時に投与する場合は注意が必要です。さらに、CYP3A4の強力な誘導剤/阻害剤または基質である薬剤を同時に服用している患者は、潜在的なリスクを最小限に抑えるために代替薬剤に切り替える必要があります。そのような患者が代替薬に切り替えることができない場合、その患者はこの研究に参加する資格がありません。
• 吸収不良症候群または腸管での吸収を妨げるその他の症状のある患者。患者は錠剤を飲み込める必要があります
• 血清学的にA型、B型、C型肝炎が陽性である患者、あるいは肝疾患、他の型の肝炎や肝硬変の既往歴がある患者は参加資格がない。
• 適切な電解質補給にもかかわらず、施設の正常下限未満と定義された制御されていない低カルシウム血症、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、低リン酸血症または低カリウム血症の患者は、この研究から除外されます。
• 進行中または活動性感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、慢性安定心房細動以外の不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患
• RO4929097 は催奇形性または流産促進効果の可能性のある Notch 経路阻害剤であるため、妊婦はこの研究から除外されています。母親の RO4929097 による治療に続発する授乳中の乳児における有害事象の潜在的なリスクは不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親が RO4929097 による治療を受けている場合は母乳育児を中止する必要があります。これらの潜在的なリスクは、この研究で使用された他の薬剤にも当てはまる可能性があります
• 抗レトロウイルス併用療法を受けている既知の HIV 陽性患者は、RO4929097 との薬物動態学的相互作用の可能性があるため対象外となります。さらに、これらの患者は骨髄抑制療法で治療されると致死性感染症のリスクが高くなります。必要に応じて、抗レトロウイルス併用療法を受けている患者に対して適切な研究が行われます。

• 心血管：ベースライン（試験治療開始前7日以内）QTc > 450ミリ秒（男性）またはQTc > 470ミリ秒（女性）

  • QT間隔延長の危険因子の既往歴（QT延長症候群の家族歴または個人歴、病因が不明の再発性失神、または予期せぬ突然死を含むがこれらに限定されない）
  • トルサード・ド・ポワントまたはその他の重大な不整脈の病歴、またはQT間隔を延長する可能性が知られている薬や抗不整脈薬の併用の必要性