Un estudio de RO4929097 en pacientes con carcinoma avanzado de células renales en los que ha fallado la terapia con factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)/receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR)

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener carcinoma de células claras predominante confirmado histológicamente o citológicamente, carcinoma de células renales, NOS, que es recurrente o metastásico
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como >= 20 mm con técnicas convencionales o como >= 10 mm con tomografía computarizada en espiral; las exploraciones deben completarse dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio

• Los pacientes deben haber recibido una terapia previa para el carcinoma de células renales no resecable con una terapia dirigida de VEGF/VEGFR (p. sunitinib, sorafenib, otro inhibidor de la tirosina quinasa VEGFR o bevacizumab)

  • Se permite el tratamiento previo con inhibidores de mTOR (everolimus, temsirolimus o rapamicina) para la enfermedad no resecable
  • Se permite la inmunoterapia previa
  • Solo se permite una línea de VEGF/VEGFR anterior
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Estado funcional ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula, como se define a continuación (dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio):
• Hemoglobina >= 90 g/L
• Recuento absoluto de granulocitos >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Bilirrubina total =< 1,25 x LSN
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) =< 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (=< 5 x ULN para pacientes con metástasis hepáticas)
• Creatinina =< dentro de los límites institucionales normales O aclaramiento de creatinina >= ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina superiores a los institucionales (utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault)
• Los pacientes no deben tener afecciones médicas graves, como infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al ingreso, insuficiencia cardíaca congestiva, angina inestable, miocardiopatía activa, arritmia ventricular inestable, hipertensión no controlada, trastornos psicóticos no controlados, infecciones graves, úlcera péptica activa, enfermedad psiquiátrica, o cualquier otra condición médica que pueda verse agravada por el tratamiento o limitar el cumplimiento
• Los pacientes no deben tener malignidad activa en ningún otro sitio.
• Los pacientes deben poder tomar medicamentos orales y no tener evidencia de obstrucción intestinal.

• Se desconocen los efectos de RO4929097 en el feto humano en desarrollo a la dosis terapéutica recomendada; por esta razón y debido a que se sabe que los inhibidores de la vía de la señal de Notch son teratogénicos, si las mujeres en edad fértil no se abstienen de la actividad sexual (documentación de que se han abstenido de la actividad sexual al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio), deben usar dos formularios de anticoncepción (es decir, anticoncepción de barrera y otro método anticonceptivo) al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio; las mujeres en edad fértil pueden abstenerse o usar dos formas de anticoncepción durante la participación en el estudio, y abstenerse o usar dos formas de anticoncepción durante al menos 12 meses después del tratamiento; los hombres deben usar condones cuando sean sexualmente activos con mujeres durante la duración de la participación en el estudio y al menos 12 meses después del tratamiento

  • Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio y durante los 12 meses posteriores a la participación en el estudio, la paciente debe informar al médico tratante de inmediato.
  • Pruebas de embarazo; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa (con una sensibilidad de al menos 25 mIU/mL) dentro de los 10 a 14 días y dentro de las 24 horas anteriores a la primera dosis de RO4929097 (suero u orina); se administrará una prueba de embarazo (suero u orina) cada 4 semanas si sus ciclos menstruales son regulares o cada 2 semanas si sus ciclos son irregulares durante el estudio dentro del período de 24 horas anterior a la administración de RO4929097; una prueba de orina positiva debe ser confirmada por una prueba de embarazo en suero; antes de dispensar RO4929097, el investigador o el personal clínico debe confirmar y documentar el uso de dos métodos anticonceptivos o la abstinencia por parte del paciente, las fechas de la prueba de embarazo negativa y confirmar la comprensión del paciente del potencial teratogénico de RO4929097

  • Las pacientes mujeres en edad fértil se definen de la siguiente manera:

    • Pacientes con menstruaciones regulares.
    • Pacientes, después de la menarquia con amenorrea, ciclos irregulares o que usan un método anticonceptivo que impide el sangrado por deprivación
    • Mujeres que han tenido ligadura de trompas

  • Se puede considerar que las pacientes de sexo femenino NO están en edad fértil por las siguientes razones:

    • La paciente se ha sometido a una histerectomía abdominal total con salpingooforectomía bilateral u ovariectomía bilateral.
    • Se ha confirmado médicamente que la paciente es menopáusica (sin período menstrual) durante 24 meses consecutivos
    • Mujeres prepuberales; el padre o tutor de pacientes jóvenes que aún no han comenzado la menstruación debe verificar que la menstruación no haya comenzado; si una paciente joven llega a la menarquia durante el estudio, se la considerará una mujer en edad fértil a partir de ese momento
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Los pacientes no deben haber tenido cirugía mayor, quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C); se permite la radioterapia paliativa previa a la(s) lesión(es) metastásica(s), siempre que haya al menos una lesión medible que no haya sido irradiada; los pacientes deben haberse recuperado de los efectos tóxicos de cualquier terapia anterior a =< grado 1, excepto alopecia
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación al mismo tiempo

• Los pacientes con metástasis cerebrales controladas (sin progresión radiográfica después de la radiación y/o tratamiento quirúrgico y sin signos o síntomas neurológicos) que estén clínica y radiológicamente estables durante al menos 6 meses serán permitidos pero NO deben estar tomando corticosteroides actualmente (p. dexametasona) para controlar los síntomas neurológicos de las metástasis cerebrales

  • Se excluyen los pacientes con metástasis cerebrales inestables o sintomáticas, compresión del núcleo espinal o meningitis por carcinomatosis, o evidencia de enfermedad cerebral o leptomeníngea en la tomografía computarizada o resonancia magnética de detección.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a RO4929097 u otros agentes utilizados en el estudio
• Los pacientes que toman medicamentos con índices terapéuticos estrechos que son metabolizados por el citocromo P450 (CYP450), incluida la warfarina sódica (Coumadin®), no son elegibles
• Los estudios preclínicos indican que RO4929097 es un sustrato de CYP3A4 e inductor de la actividad enzimática de CYP3A4; se debe tener precaución cuando se administre RO4929097 simultáneamente con sustratos, inductores y/o inhibidores de CYP3A4; además, los pacientes que toman medicamentos concurrentes que son inductores/inhibidores fuertes o sustratos de CYP3A4 deben cambiar a medicamentos alternativos para minimizar cualquier riesgo potencial; si dichos pacientes no pueden cambiarse a medicamentos alternativos, no serán elegibles para participar en este estudio
• Pacientes con síndrome de malabsorción u otra condición que podría interferir con la absorción intestinal; los pacientes deben poder tragar tabletas
• Los pacientes con serología positiva para hepatitis A, B o C, o con antecedentes de enfermedad hepática, otras formas de hepatitis o cirrosis no son elegibles.
• Se excluyen de este estudio los pacientes con hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia o hipopotasemia no controladas definidas como inferiores al límite inferior normal para la institución, a pesar de la suplementación adecuada con electrolitos.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca distinta de la fibrilación auricular crónica estable o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque RO4929097 es un agente inhibidor de la vía Notch con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con RO4929097, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con RO4929097; estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio
• Los pacientes seropositivos conocidos que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con RO4929097; además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea; se llevarán a cabo estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado

• Cardiovascular: línea base (dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio) QTc > 450 ms (hombre) o QTc > 470 ms (mujer)

  • Antecedentes de factores de riesgo de prolongación del intervalo QT, incluidos, entre otros, antecedentes familiares o personales de síndrome de QT largo, síncope recurrente sin etiología conocida o muerte súbita inesperada
  • Antecedentes de Torsades de Pointes u otras arritmias cardíacas significativas o la necesidad de medicamentos concomitantes con potencial conocido para prolongar el intervalo QT o antiarrítmicos