Eine Studie zu RO4929097 bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, bei denen die Therapie mit dem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF)/vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptor (VEGFR) versagt hat

Einschlusskriterien:

• Bei den Patienten muss ein histologisch oder zytologisch bestätigtes überwiegend klarzelliges Nierenzellkarzinom (NOS) vorliegen, das rezidivierend oder metastasierend ist
• Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) mit >= 20 mm mit herkömmlichen Techniken oder mit >= 10 mm mit Spiral-CT-Scan genau gemessen werden kann; Die Scans müssen innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen sein

• Die Patienten müssen zuvor eine Therapie gegen nicht resektables Nierenzellkarzinom mit einer gezielten VEGF/VEGFR-Therapie erhalten haben (z. B. Sunitinib, Sorafenib, andere VEGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren oder Bevacizumab)

  • Eine vorherige Behandlung mit mTOR-Inhibitoren (Everolimus, Temsirolimus oder Rapamycin) bei nicht resektablen Erkrankungen ist zulässig
  • Eine vorherige Immuntherapie ist zulässig
  • Es ist nur eine Zeile mit vorherigem VEGF/VEGFR zulässig
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• ECOG-Leistungsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Die Patienten müssen über eine normale Organ- und Knochenmarksfunktion wie unten definiert verfügen (innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung):
• Hämoglobin >= 90 g/L
• Absolute Granulozytenzahl >= 1,5 x 10^9/L
• Blutplättchen >= 100 x 10^9/L
• Gesamtbilirubin =< 1,25 x ULN
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) =< 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (=< 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen)
• Kreatinin =< innerhalb institutioneller Normalgrenzen ODER Kreatinin-Clearance >= ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Wert (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel)
• Die Patienten dürfen innerhalb von 6 Monaten vor der Einreise keine schwerwiegenden Erkrankungen wie Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, aktive Kardiomyopathie, instabile ventrikuläre Arrhythmie, unkontrollierte Hypertonie, unkontrollierte psychotische Störungen, schwere Infektionen, aktive Magengeschwüre, psychiatrische Erkrankungen usw. haben. oder andere Erkrankungen, die sich durch die Behandlung verschlimmern oder die Compliance einschränken könnten
• Die Patienten dürfen an keinem anderen Ort eine aktive Malignität aufweisen
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente einzunehmen und dürfen keine Anzeichen eines Darmverschlusses aufweisen

• Die Auswirkungen von RO4929097 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus bei der empfohlenen therapeutischen Dosis sind nicht bekannt; Aus diesem Grund und weil Notch-Signalweginhibitoren bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht auf sexuelle Aktivitäten verzichten (Nachweis darüber, dass sie mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn auf sexuelle Aktivitäten verzichtet haben), zwei Formen verwenden der Empfängnisverhütung (d. h. Barriere-Kontrazeption und eine andere Verhütungsmethode) mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn; Frauen im gebärfähigen Alter können für die Dauer der Studienteilnahme entweder abstinent sein oder zwei Formen der Empfängnisverhütung anwenden und mindestens 12 Monate nach der Behandlung entweder abstinent sein oder zwei Formen der Empfängnisverhütung anwenden; Männer müssen während der gesamten Studienteilnahme und mindestens 12 Monate nach der Behandlung Kondome verwenden, wenn sie mit Frauen sexuell aktiv sind

  • Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie oder 12 Monate nach der Studienteilnahme schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte die Patientin unverzüglich den behandelnden Arzt informieren
  • Schwangerschaftstests; Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 10–14 Tagen und innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis von RO4929097 (Serum oder Urin) einen negativen Serumschwangerschaftstest (mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 mIU/ml) haben; ein Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) wird alle 4 Wochen durchgeführt, wenn ihre Menstruationszyklen regelmäßig sind, oder alle 2 Wochen, wenn ihre Zyklen während der Studie innerhalb des 24-Stunden-Zeitraums vor der Verabreichung von RO4929097 unregelmäßig sind; ein positiver Urintest muss durch einen Serumschwangerschaftstest bestätigt werden; Vor der Abgabe von RO4929097 muss der Prüfarzt oder das Klinikpersonal die Anwendung von zwei Verhütungsmethoden oder Abstinenz durch die Patientin bestätigen und dokumentieren, das Datum eines negativen Schwangerschaftstests angeben und bestätigen, dass die Patientin das teratogene Potenzial von RO4929097 versteht

  • Patientinnen im gebärfähigen Alter werden wie folgt definiert:

    • Patienten mit regelmäßiger Menstruation
    • Patienten nach Menarche mit Amenorrhoe, unregelmäßigen Zyklen oder Anwendung einer Verhütungsmethode, die eine Entzugsblutung ausschließt
    • Frauen, die eine Tubenligatur hatten

  • Aus folgenden Gründen kann davon ausgegangen werden, dass Patientinnen NICHT im gebärfähigen Alter sind:

    • Bei der Patientin wurde eine totale abdominale Hysterektomie mit beidseitiger Salpingo-Oophorektomie oder bilateraler Oophorektomie durchgeführt
    • Es wurde medizinisch bestätigt, dass sich die Patientin 24 aufeinanderfolgende Monate lang in den Wechseljahren befand (keine Menstruation).
    • Frauen vor der Pubertät; Die Eltern oder Erziehungsberechtigten junger Patientinnen, bei denen die Menstruation noch nicht eingesetzt hat, sollten sicherstellen, dass die Menstruation noch nicht eingesetzt hat. Erreicht eine junge Patientin während der Studie die Menarche, gilt sie ab diesem Zeitpunkt als Frau im gebärfähigen Alter
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Die Patienten dürfen sich innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) keiner größeren Operation, Chemotherapie oder Strahlentherapie unterzogen haben. Eine vorherige palliative Strahlentherapie bei metastasierten Läsionen ist zulässig, sofern mindestens eine messbare Läsion vorhanden ist, die nicht bestrahlt wurde. Die Patienten müssen sich von den toxischen Wirkungen einer vorherigen Therapie bis zum Grad 1 erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie
• Patienten dürfen nicht gleichzeitig andere Prüfpräparate erhalten

• Patienten mit kontrollierten Hirnmetastasen (kein radiologisches Fortschreiten nach Bestrahlung und/oder chirurgischer Behandlung und keine neurologischen Anzeichen oder Symptome), die seit mindestens 6 Monaten klinisch und radiologisch stabil sind, werden zugelassen, dürfen jedoch derzeit KEINE Kortikosteroide einnehmen (z. B. Dexamethason) zur Kontrolle der neurologischen Symptome von Hirnmetastasen

  • Patienten mit instabilen oder symptomatischen Hirnmetastasen, Wirbelsäulenkompression oder Karzinomatose-Meningitis oder Anzeichen einer Gehirn- oder leptomeningealen Erkrankung im Screening-CT- oder MRT-Scan sind ausgeschlossen
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie RO4929097 oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind
• Patienten, die Medikamente mit geringer therapeutischer Breite einnehmen, die durch Cytochrom P450 (CYP450) metabolisiert werden, einschließlich Warfarin-Natrium (Coumadin®), sind nicht teilnahmeberechtigt
• Präklinische Studien weisen darauf hin, dass RO4929097 ein Substrat von CYP3A4 und ein Induktor der CYP3A4-Enzymaktivität ist; Vorsicht ist geboten, wenn RO4929097 gleichzeitig mit CYP3A4-Substraten, -Induktoren und/oder -Inhibitoren verabreicht wird. Darüber hinaus sollten Patienten, die gleichzeitig Medikamente einnehmen, die starke Induktoren/Inhibitoren oder Substrate von CYP3A4 sind, auf alternative Medikamente umgestellt werden, um mögliche Risiken zu minimieren; Wenn solche Patienten nicht auf alternative Medikamente umgestellt werden können, sind sie von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen
• Patienten mit Malabsorptionssyndrom oder einer anderen Erkrankung, die die Darmresorption beeinträchtigen würde; Patienten müssen in der Lage sein, Tabletten zu schlucken
• Patienten, die serologisch positiv auf Hepatitis A, B oder C sind oder in der Vergangenheit eine Lebererkrankung, andere Formen von Hepatitis oder Zirrhose hatten, sind von der Teilnahme ausgeschlossen
• Patienten mit unkontrollierter Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Hypophosphatämie oder Hypokaliämie, die trotz ausreichender Elektrolytergänzung unter der unteren Normgrenze der Einrichtung liegt, sind von dieser Studie ausgeschlossen
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, andere als chronische Herzrhythmusstörungen, stabiles Vorhofflimmern oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da RO4929097 ein Notch-Signalweg-hemmender Wirkstoff mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist; Da nach der Behandlung der Mutter mit RO4929097 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit RO4929097 behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Bekanntermaßen HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind aufgrund der Möglichkeit pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit RO4929097 nicht zugelassen. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer knochenmarksuppressiven Therapie behandelt werden. Bei Patienten, die bei Bedarf eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden entsprechende Studien durchgeführt

• Herz-Kreislauf: Ausgangswert (innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung) QTc > 450 ms (männlich) oder QTc > 470 ms (weiblich)

  • Vorgeschichte von Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls, einschließlich, aber nicht beschränkt auf familiäre oder persönliche Vorgeschichte eines langen QT-Syndroms, wiederkehrender Synkopen ohne bekannte Ätiologie oder eines plötzlichen unerwarteten Todes
  • Vorgeschichte von Torsades de Pointes oder anderen schwerwiegenden Herzrhythmusstörungen oder die Notwendigkeit der gleichzeitigen Einnahme von Medikamenten mit bekanntem Potenzial zur Verlängerung des QT-Intervalls oder von Antiarrhythmika