En studie av RO4929097 hos pasienter med avansert nyrecellekarsinom som har sviktet vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF)/vaskulær endotelvekstfaktorreseptor (VEGFR) terapi

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet dominerende klarcellet, nyrecellekarsinom, NOS, som er tilbakevendende eller metastatisk
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som >= 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som >= 10 mm med spiral CT-skanning; skanninger må fullføres innen 4 uker før studiebehandling starter

• Pasienter må ha hatt én tidligere behandling for ikke-resekterbart nyrecellekarsinom med en VEGF/VEGFR-målrettet behandling (f. sunitinib, sorafenib, annen VEGFR-tyrosinkinasehemmer eller bevacizumab)

  • Tidligere behandling med mTOR-hemmere (Everolimus, Temsirolimus eller rapamycin) for ikke-resekterbar sykdom er tillatt
  • Forutgående immunterapi er tillatt
  • Kun én linje med tidligere VEGF/VEGFR er tillatt
• Forventet levetid på mer enn 3 måneder
• ECOG-ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor (innen 7 dager før studiebehandlingen starter):
• Hemoglobin >= 90 g/L
• Absolutt antall granulocytter >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplater >= 100 x 10^9/L
• Totalt bilirubin =< 1,25 x ULN
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (=< 5 x ULN for pasienter med levermetastaser)
• Kreatinin =< innenfor institusjonelle normale grenser ELLER kreatininclearance >= ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonelle (ved bruk av Cockcroft-Gault-formel)
• Pasienter må ikke ha noen alvorlige medisinske tilstander som hjerteinfarkt innen 6 måneder før inntreden, kongestiv hjertesvikt, ustabil angina, aktiv kardiomyopati, ustabil ventrikkelarytmi, ukontrollert hypertensjon, ukontrollerte psykotiske lidelser, alvorlige infeksjoner, aktiv magesårsykdom, psykiatrisk sykdom, eller andre medisinske tilstander som kan forverres av behandling eller begrense etterlevelse
• Pasienter må ikke ha noen aktiv malignitet på noe annet sted
• Pasienter må kunne ta orale medisiner og ikke ha tegn på tarmobstruksjon

• Effekten av RO4929097 på det utviklende menneskelige fosteret ved anbefalt terapeutisk dose er ukjent; av denne grunn og fordi Notch-signalveihemmere er kjent for å være teratogene, hvis kvinner i fertil alder ikke avstår fra seksuell aktivitet (dokumentasjon på at de har vært avholdende fra seksuell aktivitet minst 4 uker før studiestart) må de bruke to former prevensjon (dvs. barriereprevensjon og én annen prevensjonsmetode) minst 4 uker før studiestart; kvinner i fertil alder kan enten være avholdende eller bruke to former for prevensjon under studiedeltakelsen, og enten være avholdende eller bruke to former for prevensjon i minst 12 måneder etter behandling; menn må bruke kondom når de er seksuelt aktive med kvinner i løpet av studiedeltakelsen og minst 12 måneder etter behandling

  • Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien og i 12 måneder etter studiedeltakelsen, bør pasienten informere den behandlende legen umiddelbart
  • Graviditetstesting; kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest (med en sensitivitet på minst 25 mIU/ml) innen 10-14 dager og innen 24 timer før den første dosen av RO4929097 (serum eller urin); en graviditetstest (serum eller urin) vil bli administrert hver 4. uke hvis menstruasjonssyklusen er regelmessig eller hver 2. uke hvis syklusen er uregelmessig under undersøkelsen innen 24-timersperioden før administrering av RO4929097; en positiv urintest må bekreftes av en serumgraviditetstest; før utlevering av RO4929097, må etterforskeren eller det kliniske personalet bekrefte og dokumentere pasientens bruk av to prevensjonsmetoder eller abstinens, datoer for negativ graviditetstest, og bekrefte pasientens forståelse av det teratogene potensialet til RO4929097

  • Kvinnelige pasienter i fertil alder er definert som følger:

    • Pasienter med regelmessig menstruasjon
    • Pasienter, etter menarche med amenoré, uregelmessige sykluser eller bruk av en prevensjonsmetode som utelukker abstinensblødning
    • Kvinner som har hatt tubal ligering

  • Kvinnelige pasienter kan anses å IKKE være i fertil alder av følgende grunner:

    • Pasienten har gjennomgått total abdominal hysterektomi med bilateral salpingo-ooforektomi eller bilateral oophorektomi
    • Pasienten er medisinsk bekreftet å være i overgangsalderen (ingen menstruasjon) i 24 påfølgende måneder
    • kvinner før puberteten; forelder eller verge for unge kvinnelige pasienter som ennå ikke har startet menstruasjon bør bekrefte at menstruasjonen ikke har begynt; hvis en ung kvinnelig pasient når menarche under studien, er hun å betrakte som en kvinne i fertil alder fra det tidspunktet og fremover
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter må ikke ha gjennomgått større operasjoner, kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker etter oppstart av studiebehandlingen (6 uker for nitrosourea eller mitomycin C); tidligere palliativ strålebehandling mot metastatisk(e) lesjon(er) er tillatt, forutsatt at det er minst én målbar lesjon som ikke har blitt bestrålt; Pasienter må ha kommet seg etter de toksiske effektene fra enhver tidligere behandling til =< grad 1, bortsett fra alopecia
• Pasienter får kanskje ikke andre undersøkelsesmidler samtidig

• Pasienter med kontrollerte hjernemetastaser (ingen radiografisk progresjon etter stråling og/eller kirurgisk behandling og ingen nevrologiske tegn eller symptomer) som er klinisk og radiologisk stabile i minst 6 måneder vil tillates, men må IKKE ta kortikosteroider (f. deksametason) for å kontrollere nevrologiske symptomer på hjernemetastaser

  • Pasienter med ustabile eller symptomatiske hjernemetastaser, ryggmargskompresjon eller karsinomatose meningitt, eller tegn på hjerne- eller leptomeningeal sykdom på screening CT- eller MR-skanning er ekskludert
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som RO4929097 eller andre midler brukt i studien
• Pasienter som tar medisiner med smale terapeutiske indekser som metaboliseres av cytokrom P450 (CYP450), inkludert warfarinnatrium (Coumadin®) er ikke kvalifiserte
• Prekliniske studier indikerer at RO4929097 er et substrat for CYP3A4 og induserer CYP3A4-enzymaktivitet; forsiktighet bør utvises ved dosering av RO4929097 samtidig med CYP3A4-substrater, induktorer og/eller inhibitorer; videre bør pasienter som samtidig tar medisiner som er sterke induktorer/hemmere eller substrater for CYP3A4 byttes til alternative medisiner for å minimere potensiell risiko; hvis slike pasienter ikke kan byttes til alternative medisiner, vil de ikke være kvalifisert til å delta i denne studien
• Pasienter med malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som kan forstyrre intestinal absorpsjon; pasienter må kunne svelge tabletter
• Pasienter som er serologisk positive for hepatitt A, B eller C, eller har en historie med leversykdom, andre former for hepatitt eller cirrhose er ikke kvalifisert
• Pasienter med ukontrollert hypokalsemi, hypomagnesemi, hyponatremi, hypofosfatemi eller hypokalemi definert som mindre enn den nedre normalgrensen for institusjonen, til tross for tilstrekkelig elektrolytttilskudd, er ekskludert fra denne studien
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi annet enn kronisk, stabil atrieflimmer eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi RO4929097 er et Notch pathway-hemmende middel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med RO4929097, bør amming avbrytes hvis mor behandles med RO4929097; disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien
• Kjente HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med RO4929097; i tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi; passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert

• Kardiovaskulær: baseline (innen 7 dager før start av studiebehandling) QTc > 450 msek (mann) eller QTc > 470 msek (kvinnelig)

  • Historie med risikofaktorer for forlengelse av QT-intervallet, inkludert, men ikke begrenset til familie eller personlig historie med lang QT-syndrom, tilbakevendende synkope uten kjent etiologi eller plutselig uventet død
  • Historie med Torsades de Pointes eller andre betydelige hjertearytmier eller behov for samtidige medisiner med kjent potensial for å forlenge QT-intervallet eller antiarytmika