Tutkimus RO4929097:stä potilailla, joilla on pitkälle edennyt munuaissyöpä, jotka ovat epäonnistuneet vaskulaarisen endoteelin kasvutekijän (VEGF) / vaskulaarisen endoteelin kasvutekijän reseptorin (VEGFR) hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu vallitseva kirkassoluinen munuaissolusyöpä, NOS, joka on uusiutuva tai metastaattinen
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin kirjattava halkaisija) >= 20 mm tavanomaisilla tekniikoilla tai >= 10 mm spiraali-CT-skannauksella; skannaukset on suoritettava 4 viikon kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista

• Potilailla on täytynyt olla yksi aikaisempi hoito ei-resekoitavaan munuaissyöpään VEGF/VEGFR-kohdennettulla hoidolla (esim. sunitinibi, sorafenibi, muu VEGFR-tyrosiinikinaasin estäjä tai bevasitsumabi)

  • Aiempi hoito mTOR-estäjillä (everolimuusi, temsirolimuusi tai rapamysiini) ei-resekoitavissa olevaan sairauteen on sallittua
  • Aikaisempi immunoterapia on sallittu
  • Vain yksi aikaisempi VEGF/VEGFR-rivi on sallittu
• Odotettavissa oleva elinikä yli 3 kuukautta
• ECOG-suorituskyky = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Potilailla on oltava normaali elinten ja ytimen toiminta alla määritellyllä tavalla (7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista):
• Hemoglobiini >= 90 g/l
• Absoluuttinen granulosyyttimäärä >= 1,5 x 10^9/l
• Verihiutaleet >= 100 x 10^9/l
• Kokonaisbilirubiini = < 1,25 x ULN
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) = < 1,5 x normaalin laitoksen yläraja (= < 5 x ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja)
• Kreatiniini =< laitosnormien rajoissa TAI kreatiniinipuhdistuma >= ml/min/1,73 m^2 potilaille, joiden kreatiniinitaso on korkeampi kuin laitoshoidossa (käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa)
• Potilaalla ei saa olla vakavia sairauksia, kuten sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen tuloa, sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, aktiivinen kardiomyopatia, epästabiili kammiorytmi, hallitsematon verenpaine, hallitsemattomat psykoottiset häiriöt, vakavat infektiot, aktiivinen peptinen haavatauti, psykiatrinen sairaus, tai muut sairaudet, joita hoito saattaa pahentaa tai rajoittaa hoitomyöntyvyyttä
• Potilailla ei saa olla aktiivista pahanlaatuista kasvainta missään muussa paikassa
• Potilaiden on voitava ottaa suun kautta otettavat lääkkeet, eikä heillä ole merkkejä suolen tukkeutumisesta

• RO4929097:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön suositellulla terapeuttisella annoksella ei tunneta; tästä syystä ja koska Notchin signaalireitin estäjien tiedetään olevan teratogeenisiä, jos hedelmällisessä iässä olevat naiset eivät pidättäytyisi seksuaalisesta toiminnasta (asiakirjat siitä, että he ovat pidättäytyneet seksuaalisesta toiminnasta vähintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa), heidän on käytettävä kahta muotoa ehkäisystä (eli esteehkäisy ja yksi muu ehkäisymenetelmä) vähintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista; hedelmällisessä iässä olevat naiset voivat olla joko pidättyväisiä tai käyttää kahta ehkäisymuotoa tutkimukseen osallistumisen ajan ja olla joko pidättyväisiä tai käyttää kahta ehkäisymuotoa vähintään 12 kuukauden ajan hoidon jälkeen; miesten on käytettävä kondomia, kun he ovat seksuaalisesti aktiivisia naisten kanssa tutkimukseen osallistumisen ajan ja vähintään 12 kuukautta hoidon jälkeen

  • Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen ja 12 kuukautta tutkimukseen osallistumisen jälkeen, potilaan tulee ilmoittaa siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
  • Raskaustestaus; hedelmällisessä iässä olevilta naisilta vaaditaan negatiivinen seerumin raskaustesti (herkkyys vähintään 25 mIU/ml) 10–14 päivän sisällä ja 24 tunnin sisällä ennen ensimmäistä RO4929097-annosta (seerumi tai virtsa); raskaustesti (seerumi tai virtsa) annetaan 4 viikon välein, jos heidän kuukautiskiertonsa ovat säännölliset, tai 2 viikon välein, jos heidän kuukautiskiertonsa ovat epäsäännölliset tutkimuksen aikana 24 tunnin aikana ennen RO4929097:n antamista; positiivinen virtsatesti on vahvistettava seerumin raskaustestillä; ennen RO4929097:n jakamista tutkijan tai kliinisen henkilökunnan on vahvistettava ja dokumentoitava potilaan kahden ehkäisymenetelmän käyttö tai pidättäytyminen, negatiivisen raskaustestin päivämäärät ja vahvistettava potilaan käsitys RO4929097:n teratogeenisesta potentiaalista.

  • Naispotilaat, jotka voivat tulla raskaaksi, määritellään seuraavasti:

    • Potilaat, joilla on säännölliset kuukautiset
    • Potilaat kuukautisten jälkeen, joilla on amenorrea, epäsäännölliset kierrot tai jotka käyttävät ehkäisymenetelmää, joka estää vieroitusverenvuotoa
    • Naiset, joilla on ollut munanjohdinsidonta

  • Naispotilaiden voidaan katsoa EIVÄT ole hedelmällisessä iässä seuraavista syistä:

    • Potilaalle on tehty täydellinen vatsan kohdunpoisto ja molemminpuolinen salpingo-ooforektomia tai molemminpuolinen munanpoisto
    • Potilaalla on lääketieteellisesti vahvistettu vaihdevuodet (ei kuukautisia) 24 peräkkäisen kuukauden ajan
    • Esimurrosikäiset naiset; Nuorten naispotilaiden, joilla ei ole vielä alkaneet kuukautiset, vanhempien tai huoltajien tulee varmistaa, että kuukautiset eivät ole alkaneet; jos nuorella naispotilaalla kuukautiset alkavat tutkimuksen aikana, häntä on pidettävä hedelmällisessä iässä olevana naisena siitä lähtien
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaille ei saa olla tehty suurta leikkausta, kemoterapiaa tai sädehoitoa 4 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä); aiempi palliatiivinen sädehoito etäpesäkkeisiin on sallittu, jos on olemassa vähintään yksi mitattavissa oleva leesio, jota ei ole säteilytetty; potilaiden on oltava toipuneet minkä tahansa aikaisemman hoidon toksisista vaikutuksista = < asteeseen 1, paitsi hiustenlähtö
• Potilaat eivät välttämättä saa samanaikaisesti muita tutkimusaineita

• Potilaat, joilla on hallinnassa olevia aivometastaaseja (ei radiografista etenemistä sädehoidon ja/tai kirurgisen hoidon jälkeen eikä neurologisia merkkejä tai oireita), jotka ovat kliinisesti ja radiologisesti stabiileja vähintään 6 kuukauden ajan, sallitaan, mutta EIVÄT saa tällä hetkellä käyttää kortikosteroideja (esim. deksametasoni) aivoetastaasien neurologisten oireiden hallintaan

  • Potilaat, joilla on epävakaat tai oireet aiheuttavat aivometastaasit, selkärangan ytimen kompressio tai karsinomatoosi aivokalvontulehdus tai näyttöä aivo- tai leptomeningeaalisesta sairaudesta CT- tai MRI-seulonnassa, suljetaan pois.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin RO4929097 tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet
• Potilaat, jotka käyttävät kapeita terapeuttisia indeksejä omaavia lääkkeitä, jotka metaboloituvat sytokromi P450:n (CYP450) kautta, mukaan lukien varfariininatrium (Coumadin®), eivät ole tukikelpoisia
• Prekliiniset tutkimukset osoittavat, että RO4929097 on CYP3A4:n substraatti ja CYP3A4-entsyymiaktiivisuuden indusoija; varovaisuutta tulee noudattaa, kun RO4929097:ää annetaan samanaikaisesti CYP3A4-substraattien, indusoijien ja/tai estäjien kanssa; lisäksi potilaiden, jotka käyttävät samanaikaisesti lääkkeitä, jotka ovat vahvoja CYP3A4:n indusoijia/estäjiä tai substraatteja, tulisi vaihtaa vaihtoehtoisiin lääkkeisiin mahdollisen riskin minimoimiseksi; Jos tällaisia ​​potilaita ei voida vaihtaa vaihtoehtoisiin lääkkeisiin, he eivät voi osallistua tähän tutkimukseen
• Potilaat, joilla on imeytymishäiriö tai muu sairaus, joka häiritsisi imeytymistä suolistosta; potilaiden on voitava niellä tabletit
• Potilaat, joilla on serologisesti positiivinen A-, B- tai C-hepatiitti tai joilla on aiemmin ollut maksasairaus, muita hepatiitti- tai kirroosimuotoja, eivät ole tukikelpoisia
• Potilaat, joilla on hallitsematon hypokalsemia, hypomagnesemia, hyponatremia, hypofosfatemia tai hypokalemia, jotka on määritelty laitoksen normaalin alarajaa pienemmiksi riittävästä elektrolyyttilisästä huolimatta, suljetaan pois tästä tutkimuksesta.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, muu sydämen rytmihäiriö kuin krooninen, stabiili eteisvärinä tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska RO4929097 on Notch-reittiä estävä aine, jolla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia; koska äidin hoidosta RO4929097:llä on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan RO4929097:llä; nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita
• Tunnetut HIV-positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska ne voivat aiheuttaa farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia RO4929097:n kanssa; lisäksi näillä potilailla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla; Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan potilailla, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa tarvittaessa

• Kardiovaskulaarinen: lähtötaso (7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista) QTc > 450 ms (mies) tai QTc > 470 ms (nainen)

  • Aiemmat QT-ajan pidentymisen riskitekijät, mukaan lukien, muttei niihin rajoittuen, perheen tai henkilökohtainen pitkä QT-oireyhtymä, toistuva pyörtyminen ilman tunnettua etiologiaa tai äkillinen odottamaton kuolema
  • Torsades de Pointes tai muut merkittävät sydämen rytmihäiriöt tai samanaikaisten lääkkeiden tarve, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa, tai rytmihäiriölääkkeitä