Um estudo de RO4929097 em pacientes com carcinoma avançado de células renais que falharam na terapia com fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)/receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR)

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter confirmação histológica ou citológica predominante de células claras, carcinoma de células renais, NOS, que é recorrente ou metastático
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como >= 20 mm com técnicas convencionais ou como >= 10 mm com tomografia computadorizada espiral; os exames devem ser concluídos dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo

• Os pacientes devem ter feito uma terapia anterior para carcinoma de células renais irressecável com uma terapia direcionada de VEGF/VEGFR (por exemplo, sunitinibe, sorafenibe, outro inibidor de tirosina quinase VEGFR ou bevacizumabe)

  • O tratamento prévio com inibidores de mTOR (Everolimus, Temsirolimus ou rapamicina) para doença não ressecável é permitido
  • A imunoterapia prévia é permitida
  • Apenas uma linha de VEGF/VEGFR anterior é permitida
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Status de desempenho ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula conforme definido abaixo (dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo):
• Hemoglobina >= 90 g/L
• Contagem absoluta de granulócitos >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Bilirrubina total =< 1,25 x LSN
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) =< 1,5 x limite superior institucional do normal (=< 5 x LSN para pacientes com metástases hepáticas)
• Creatinina =< dentro dos limites normais institucionais OU depuração de creatinina >= mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do institucional (usando a fórmula de Cockcroft-Gault)
• Os pacientes não devem ter condições médicas graves, como infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da entrada, insuficiência cardíaca congestiva, angina instável, cardiomiopatia ativa, arritmia ventricular instável, hipertensão não controlada, distúrbios psicóticos não controlados, infecções graves, úlcera péptica ativa, doença psiquiátrica, ou quaisquer outras condições médicas que possam ser agravadas pelo tratamento ou limitar a adesão
• Os pacientes não devem ter malignidade ativa em nenhum outro local
• Os pacientes devem ser capazes de tomar medicação oral e não apresentar evidência de obstrução intestinal

• Os efeitos do RO4929097 no feto humano em desenvolvimento na dose terapêutica recomendada são desconhecidos; por esta razão e porque os inibidores da via de sinal Notch são conhecidos por serem teratogênicos, se mulheres com potencial para engravidar não se abstiverem de atividade sexual (documentação de que estiveram abstinentes de atividade sexual pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo), elas devem usar dois formulários de contracepção (ou seja, contracepção de barreira e outro método de contracepção) pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo; mulheres com potencial para engravidar podem ser abstinentes ou usar duas formas de contracepção durante a participação no estudo, e ser abstinentes ou usar duas formas de contracepção por pelo menos 12 meses após o tratamento; os homens devem usar preservativos quando sexualmente ativos com mulheres durante a participação no estudo e pelo menos 12 meses após o tratamento

  • Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo e por 12 meses após a participação no estudo, a paciente deve informar o médico assistente imediatamente
  • Teste de Gravidez; as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo (com sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL) dentro de 10-14 dias e dentro de 24 horas antes da primeira dose de RO4929097 (soro ou urina); um teste de gravidez (soro ou urina) será administrado a cada 4 semanas se seus ciclos menstruais forem regulares ou a cada 2 semanas se seus ciclos forem irregulares durante o estudo dentro do período de 24 horas antes da administração de RO4929097; um teste de urina positivo deve ser confirmado por um teste de gravidez sérico; antes de dispensar RO4929097, o investigador ou equipe clínica deve confirmar e documentar o uso de dois métodos contraceptivos ou abstinência pelo paciente, datas de teste de gravidez negativo e confirmar a compreensão do paciente sobre o potencial teratogênico de RO4929097

  • Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar são definidas da seguinte forma:

    • Pacientes com menstruação regular
    • Pacientes, após a menarca com amenorréia, ciclos irregulares ou usando um método contraceptivo que impeça o sangramento de privação
    • Mulheres que fizeram laqueadura

  • Pacientes do sexo feminino podem ser consideradas como NÃO tendo potencial para engravidar pelos seguintes motivos:

    • A paciente foi submetida a histerectomia abdominal total com salpingo-ooforectomia bilateral ou ooforectomia bilateral
    • O paciente é medicamente confirmado como estando na menopausa (sem período menstrual) por 24 meses consecutivos
    • Mulheres pré-púberes; o pai ou tutor de pacientes jovens do sexo feminino que ainda não começaram a menstruação deve verificar se a menstruação ainda não começou; se uma jovem paciente do sexo feminino atingir a menarca durante o estudo, então ela deve ser considerada como uma mulher com potencial para engravidar a partir desse momento
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Os pacientes não devem ter passado por cirurgia de grande porte, quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C); radioterapia paliativa prévia para lesão(ões) metastática(s) é permitida, desde que haja pelo menos uma lesão mensurável que não tenha sido irradiada; os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos de qualquer terapia anterior para =< grau 1, exceto alopecia
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental simultaneamente

• Pacientes com metástases cerebrais controladas (sem progressão radiográfica após radioterapia e/ou tratamento cirúrgico e sem sinais ou sintomas neurológicos) que estejam clínica e radiologicamente estáveis ​​por pelo menos 6 meses serão permitidos, mas NÃO devem estar tomando corticosteroides no momento (por exemplo, dexametasona) para controlar os sintomas neurológicos de metástases cerebrais

  • Pacientes com metástases cerebrais instáveis ​​ou sintomáticas, compressão do núcleo espinhal ou meningite carcinomatose, ou evidência de doença cerebral ou leptomeníngea na triagem de tomografia computadorizada ou ressonância magnética são excluídos
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao RO4929097 ou outros agentes utilizados no estudo
• Pacientes que tomam medicamentos com índices terapêuticos estreitos que são metabolizados pelo citocromo P450 (CYP450), incluindo varfarina sódica (Coumadin®) são inelegíveis
• Estudos pré-clínicos indicam que RO4929097 é um substrato do CYP3A4 e indutor da atividade da enzima CYP3A4; deve-se ter cuidado ao administrar RO4929097 concomitantemente com substratos, indutores e/ou inibidores do CYP3A4; além disso, os pacientes que estão tomando medicamentos concomitantes que são fortes indutores/inibidores ou substratos do CYP3A4 devem mudar para medicamentos alternativos para minimizar qualquer risco potencial; se esses pacientes não puderem ser trocados por medicamentos alternativos, eles não serão elegíveis para participar deste estudo
• Pacientes com síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção intestinal; os pacientes devem ser capazes de engolir comprimidos
• Pacientes sorologicamente positivos para hepatite A, B ou C, ou com histórico de doença hepática, outras formas de hepatite ou cirrose não são elegíveis
• Pacientes com hipocalcemia descontrolada, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia ou hipocalemia definida como inferior ao limite inferior do normal para a instituição, apesar da suplementação eletrolítica adequada, são excluídos deste estudo
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca que não seja crônica, fibrilação atrial estável ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o RO4929097 é um agente inibidor da via Notch com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com RO4929097, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com RO4929097; esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Pacientes HIV-positivos conhecidos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com RO4929097; além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula; estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado

• Cardiovascular: linha de base (dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo) QTc > 450 ms (homem) ou QTc > 470 ms (mulher)

  • Histórico de fatores de risco para prolongamento do intervalo QT, incluindo, entre outros, histórico familiar ou pessoal de síndrome do QT longo, síncope recorrente sem etiologia conhecida ou morte súbita inesperada
  • História de Torsades de Pointes ou outras arritmias cardíacas significativas ou necessidade de medicamentos concomitantes com conhecido potencial para prolongar o intervalo QT ou antiarrítmicos