Une étude de RO4929097 chez des patients atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé qui ont échoué à la thérapie par facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF)/récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR)

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un carcinome à cellules claires prédominant confirmé histologiquement ou cytologiquement, un carcinome rénal, NOS, récurrent ou métastatique
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme >= 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme >= 10 mm avec un scanner spiralé ; les analyses doivent être terminées dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude

• Les patients doivent avoir eu un traitement antérieur pour le carcinome à cellules rénales non résécable avec un traitement ciblé VEGF/VEGFR (par ex. sunitinib, sorafenib, autre inhibiteur de la tyrosine kinase VEGFR ou bevacizumab)

  • Un traitement antérieur avec des inhibiteurs de mTOR (évérolimus, temsirolimus ou rapamycine) pour une maladie non résécable est autorisé
  • Une immunothérapie préalable est autorisée
  • Une seule ligne de VEGF/VEGFR antérieur est autorisée
• Espérance de vie supérieure à 3 mois
• Statut de performance ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle comme défini ci-dessous (dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude) :
• Hémoglobine >= 90 g/L
• Nombre absolu de granulocytes >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquettes >= 100 x 10^9/L
• Bilirubine totale =< 1,25 x LSN
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) =< 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (=< 5 x LSN pour les patients avec métastases hépatiques)
• Créatinine =< dans les limites normales de l'établissement OU clairance de la créatinine >= mL/min/1,73 m^2 pour les patients avec des niveaux de créatinine au-dessus de l'institutionnel (en utilisant la formule de Cockcroft-Gault)
• Les patients ne doivent avoir aucune condition médicale grave telle qu'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'entrée, insuffisance cardiaque congestive, angor instable, cardiomyopathie active, arythmie ventriculaire instable, hypertension non contrôlée, troubles psychotiques non contrôlés, infections graves, ulcère peptique actif, maladie psychiatrique, ou toute autre condition médicale qui pourrait être aggravée par un traitement ou limiter l'observance
• Les patients ne doivent avoir aucune malignité active sur aucun autre site
• Les patients doivent être en mesure de prendre des médicaments par voie orale et ne présenter aucun signe d'occlusion intestinale

• Les effets de RO4929097 sur le fœtus humain en développement à la dose thérapeutique recommandée sont inconnus ; pour cette raison et parce que les inhibiteurs de la voie du signal Notch sont connus pour être tératogènes, si les femmes en âge de procréer ne s'abstiennent pas d'activité sexuelle (document attestant qu'elles se sont abstenues d'activité sexuelle au moins 4 semaines avant l'entrée dans l'étude), elles doivent utiliser deux formulaires de contraception (c'est-à-dire une contraception barrière et une autre méthode de contraception) au moins 4 semaines avant l'entrée à l'étude ; les femmes en âge de procréer peuvent soit être abstinentes, soit utiliser deux formes de contraception pendant la durée de leur participation à l'étude, et être soit abstinentes, soit utiliser deux formes de contraception pendant au moins 12 mois après le traitement ; les hommes doivent utiliser des préservatifs lorsqu'ils sont sexuellement actifs avec des femmes pendant la durée de la participation à l'étude et au moins 12 mois après le traitement

  • Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude et pendant 12 mois après la participation à l'étude, la patiente doit en informer immédiatement le médecin traitant.
  • Test de grossesse ; les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif (avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL) dans les 10 à 14 jours et dans les 24 heures précédant la première dose de RO4929097 (sérum ou urine) ; un test de grossesse (sérum ou urine) sera administré toutes les 4 semaines si leurs cycles menstruels sont réguliers ou toutes les 2 semaines si leurs cycles sont irréguliers pendant l'étude dans les 24 heures précédant l'administration de RO4929097 ; un test urinaire positif doit être confirmé par un test de grossesse sérique ; avant de délivrer RO4929097, l'investigateur ou le personnel clinique doit confirmer et documenter l'utilisation par la patiente de deux méthodes contraceptives ou l'abstinence, les dates de test de grossesse négatif, et confirmer la compréhension de la patiente du potentiel tératogène de RO4929097

  • Les patientes en âge de procréer sont définies comme suit :

    • Patientes ayant des règles régulières
    • Patients, après la ménarche avec aménorrhée, cycles irréguliers ou utilisant une méthode contraceptive qui empêche les saignements de privation
    • Femmes ayant subi une ligature des trompes

  • Les patientes peuvent être considérées comme NON en âge de procréer pour les raisons suivantes :

    • Le patient a subi une hystérectomie abdominale totale avec salpingo-ovariectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale
    • La patiente est médicalement confirmée ménopausée (pas de règles) pendant 24 mois consécutifs
    • Femelles pré-pubères ; le parent ou le tuteur des jeunes patientes qui n'ont pas encore commencé leurs menstruations doit vérifier que les menstruations n'ont pas commencé ; si une jeune patiente atteint ses premières règles au cours de l'étude, elle doit être considérée comme une femme en âge de procréer à partir de ce moment
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Les patients ne doivent pas avoir subi de chirurgie majeure, de chimiothérapie ou de radiothérapie dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) ; une radiothérapie palliative antérieure sur une ou plusieurs lésions métastatiques est autorisée, à condition qu'il existe au moins une lésion mesurable qui n'a pas été irradiée ; les patients doivent avoir récupéré des effets toxiques de tout traitement antérieur jusqu'à =< grade 1, à l'exception de l'alopécie
• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux simultanément

• Les patients présentant des métastases cérébrales contrôlées (pas de progression radiographique après un traitement radiologique et/ou chirurgical et aucun signe ou symptôme neurologique) qui sont cliniquement et radiologiquement stables pendant au moins 6 mois seront autorisés mais ne doivent PAS prendre actuellement de corticostéroïdes (par ex. dexaméthasone) pour contrôler les symptômes neurologiques des métastases cérébrales

  • Les patients présentant des métastases cérébrales instables ou symptomatiques, une compression de la colonne vertébrale ou une méningite carcinomateuse, ou des signes de maladie cérébrale ou leptoméningée lors du dépistage par TDM ou IRM sont exclus
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à RO4929097 ou à d'autres agents utilisés dans l'étude
• Les patients prenant des médicaments avec des indices thérapeutiques étroits qui sont métabolisés par le cytochrome P450 (CYP450), y compris la warfarine sodique (Coumadin®) ne sont pas éligibles
• Des études précliniques indiquent que RO4929097 est un substrat du CYP3A4 et un inducteur de l'activité enzymatique du CYP3A4 ; la prudence s'impose lors de l'administration concomitante de RO4929097 avec des substrats, des inducteurs et/ou des inhibiteurs du CYP3A4 ; en outre, les patients qui prennent simultanément des médicaments qui sont de puissants inducteurs/inhibiteurs ou substrats du CYP3A4 doivent être remplacés par d'autres médicaments afin de minimiser tout risque potentiel ; si ces patients ne peuvent pas être remplacés par des médicaments alternatifs, ils ne seront pas éligibles pour participer à cette étude
• Patients atteints du syndrome de malabsorption ou d'une autre affection susceptible d'interférer avec l'absorption intestinale ; les patients doivent pouvoir avaler des comprimés
• Les patients qui sont sérologiquement positifs pour l'hépatite A, B ou C, ou qui ont des antécédents de maladie du foie, d'autres formes d'hépatite ou de cirrhose ne sont pas éligibles
• Les patients présentant une hypocalcémie, une hypomagnésémie, une hyponatrémie, une hypophosphatémie ou une hypokaliémie non contrôlées définies comme inférieures à la limite inférieure de la normale pour l'établissement, malgré une supplémentation adéquate en électrolytes sont exclus de cette étude
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque autre que chronique, une fibrillation auriculaire stable ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car RO4929097 est un agent inhibiteur de la voie Notch avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par RO4929097, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par RO4929097 ; ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Les patients séropositifs connus sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le RO4929097 ; en outre, ces patients présentent un risque accru d'infections létales lorsqu'ils sont traités par un traitement anti-médullaire ; des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant un traitement antirétroviral combiné, le cas échéant

• Cardiovasculaire : départ (dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude) QTc > 450 msec (homme) ou QTc > 470 msec (femme)

  • Antécédents de facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT, y compris, mais sans s'y limiter, des antécédents familiaux ou personnels de syndrome du QT long, de syncope récurrente sans étiologie connue ou de mort subite inattendue
  • Antécédents de torsades de pointes ou d'autres arythmies cardiaques importantes ou besoin de médicaments concomitants ayant un potentiel connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'antiarythmiques