Badanie RO4929097 u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których nie powiodła się terapia czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF)/receptorem czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGFR)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie dominującego raka jasnokomórkowego nerki, BNO, czyli nawracającego lub przerzutowego
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) >= 20 mm przy użyciu konwencjonalnych technik lub >= 10 mm przy użyciu spiralnej tomografii komputerowej; skany należy wykonać w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

• Pacjenci musieli wcześniej przejść jedno leczenie nieoperacyjnego raka nerkowokomórkowego z terapią ukierunkowaną na VEGF/VEGFR (np. sunitynib, sorafenib, inny inhibitor kinazy tyrozynowej VEGFR lub bewacyzumab)

  • Dozwolone jest wcześniejsze leczenie inhibitorami mTOR (Everolimus, Temsyrolimus lub rapamycyna) w przypadku choroby nieoperacyjnej
  • Dozwolona jest wcześniejsza immunoterapia
  • Dozwolona jest tylko jedna linia wcześniejszego VEGF/VEGFR
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
• Stan sprawności ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej (w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania):
• Hemoglobina >= 90 g/l
• Bezwzględna liczba granulocytów >= 1,5 x 10^9/L
• Płytki >= 100 x 10^9/L
• Bilirubina całkowita =< 1,25 x GGN
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) =< 1,5 x górna granica normy obowiązującej w danej placówce (=< 5 x górna granica normy dla pacjentów z przerzutami do wątroby)
• Kreatynina =< mieści się w normie obowiązującej w danej placówce LUB klirens kreatyniny >= ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej instytucjonalnego (przy zastosowaniu wzoru Cockcrofta-Gaulta)
• Pacjenci nie mogą mieć poważnych schorzeń, takich jak zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed wejściem, zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, aktywna kardiomiopatia, niestabilna arytmia komorowa, niekontrolowane nadciśnienie, niekontrolowane zaburzenia psychotyczne, poważne infekcje, czynna choroba wrzodowa, choroba psychiczna, lub inne schorzenia, które mogą ulec pogorszeniu w wyniku leczenia lub ograniczyć przestrzeganie zaleceń
• Pacjenci nie mogą mieć aktywnego nowotworu złośliwego w żadnym innym miejscu
• Pacjenci muszą być w stanie przyjmować leki doustnie i nie mogą wykazywać oznak niedrożności jelit

• Wpływ RO4929097 na rozwijający się płód ludzki w zalecanej dawce terapeutycznej jest nieznany; z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inhibitory szlaku sygnałowego Notch są teratogenne, jeśli kobiety w wieku rozrodczym nie powstrzymują się od aktywności seksualnej (dokumentacja, że ​​były one wstrzemięźliwe co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania), muszą użyć dwóch formularzy antykoncepcji (tj. mechanicznej antykoncepcji i jednej innej metody antykoncepcji) co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania; kobiety w wieku rozrodczym mogą być abstynentami lub stosować dwie formy antykoncepcji przez cały okres udziału w badaniu oraz być abstynentami lub stosować dwie formy antykoncepcji przez co najmniej 12 miesięcy po leczeniu; mężczyźni muszą używać prezerwatyw podczas aktywności seksualnej z kobietami przez cały czas udziału w badaniu i co najmniej 12 miesięcy po zakończeniu leczenia

  • Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu i przez 12 miesięcy po uczestnictwie w badaniu, pacjentka powinna natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego
  • Testy ciążowe; kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (o czułości co najmniej 25 mIU/ml) w ciągu 10-14 dni iw ciągu 24 godzin przed podaniem pierwszej dawki RO4929097 (surowica lub mocz); test ciążowy (surowica lub mocz) będzie wykonywany co 4 tygodnie, jeśli ich cykle miesiączkowe są regularne lub co 2 tygodnie, jeśli ich cykle są nieregularne podczas badania w okresie 24 godzin przed podaniem RO4929097; pozytywny wynik testu moczu musi być potwierdzony testem ciążowym z surowicy; przed wydaniem RO4929097 badacz lub personel kliniczny muszą potwierdzić i udokumentować stosowanie przez pacjentkę dwóch metod antykoncepcji lub abstynencję, daty negatywnego testu ciążowego oraz potwierdzić zrozumienie przez pacjentkę potencjału teratogennego RO4929097

  • Pacjentki w wieku rozrodczym definiuje się w następujący sposób:

    • Pacjentki z regularnymi miesiączkami
    • Pacjentki po menarche z brakiem miesiączki, nieregularnymi cyklami lub stosujące metodę antykoncepcji wykluczającą krwawienie z odstawienia
    • Kobiety, które miały podwiązanie jajowodów

  • Można uznać, że pacjentki NIE mogą zajść w ciążę z następujących powodów:

    • Pacjentka przeszła całkowitą histerektomię brzuszną z obustronnym wycięciem jajników lub obustronnym wycięciem jajników
    • Potwierdzono medycznie, że pacjentka przechodzi menopauzę (brak miesiączki) przez 24 kolejne miesiące
    • Samice przed okresem dojrzewania; rodzic lub opiekun młodych pacjentek, które jeszcze nie zaczęły miesiączkować, powinien sprawdzić, czy miesiączka się nie rozpoczęła; jeśli młoda pacjentka osiągnie pierwszą miesiączkę w trakcie badania, to od tego momentu należy ją uważać za kobietę mogącą zajść w ciążę
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci nie mogli przechodzić poważnej operacji, chemioterapii ani radioterapii w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C); dozwolona jest wcześniejsza paliatywna radioterapia zmiany przerzutowej (zmian) przerzutowych, pod warunkiem że istnieje co najmniej jedna mierzalna zmiana, która nie została napromieniowana; pacjenci musieli ustąpić po toksycznych skutkach jakiejkolwiek wcześniejszej terapii do =< stopnia 1, z wyjątkiem łysienia
• Pacjenci nie mogą jednocześnie otrzymywać żadnych innych badanych leków

• Pacjenci z kontrolowanymi przerzutami do mózgu (brak progresji radiologicznej po radioterapii i (lub) leczeniu chirurgicznym oraz bez oznak i objawów neurologicznych), którzy są stabilni klinicznie i radiologicznie przez co najmniej 6 miesięcy, zostaną dopuszczeni do badania, ale NIE mogą obecnie przyjmować kortykosteroidów (np. deksametazon) w celu opanowania neurologicznych objawów przerzutów do mózgu

  • Wykluczeni są pacjenci z niestabilnymi lub objawowymi przerzutami do mózgu, kompresją rdzenia kręgowego lub rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych lub objawami choroby mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych w przesiewowej tomografii komputerowej lub rezonansie magnetycznym
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do RO4929097 lub innych środków użytych w badaniu
• Pacjenci przyjmujący leki o wąskim indeksie terapeutycznym, które są metabolizowane przez cytochrom P450 (CYP450), w tym sól sodową warfaryny (Coumadin®), nie kwalifikują się
• Badania przedkliniczne wskazują, że RO4929097 jest substratem CYP3A4 i induktorem aktywności enzymu CYP3A4; należy zachować ostrożność podczas podawania RO4929097 jednocześnie z substratami, induktorami i (lub) inhibitorami CYP3A4; ponadto pacjenci przyjmujący jednocześnie leki będące silnymi induktorami/inhibitorami lub substratami CYP3A4 powinni zostać przestawieni na leki alternatywne, aby zminimalizować potencjalne ryzyko; jeśli takich pacjentów nie można zmienić na leki alternatywne, nie będą oni kwalifikować się do udziału w tym badaniu
• Pacjenci z zespołem złego wchłaniania lub innymi stanami, które mogą zakłócać wchłanianie jelitowe; pacjenci muszą być w stanie połykać tabletki
• Pacjenci, którzy są serologicznie dodatni w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu A, B lub C lub mają historię chorób wątroby, innych postaci zapalenia wątroby lub marskości wątroby, nie kwalifikują się
• Pacjenci z niekontrolowaną hipokalcemią, hipomagnezemią, hiponatremią, hipofosfatemią lub hipokaliemią zdefiniowaną jako poniżej dolnej granicy normy dla danej placówki, pomimo odpowiedniej suplementacji elektrolitów, są wykluczeni z tego badania
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca inne niż przewlekłe, stabilne migotanie przedsionków lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ RO4929097 jest środkiem hamującym szlak Notch o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki RO4929097, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona RO4929097; te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Znani pacjenci HIV-pozytywni stosujący skojarzoną terapię przeciwretrowirusową nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z RO4929097; ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku; odpowiednie badania zostaną przeprowadzone u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane

• Układ sercowo-naczyniowy: wartość wyjściowa (w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania) QTc > 450 ms (mężczyźni) lub QTc > 470 ms (kobiety)

  • Czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT w wywiadzie, w tym między innymi zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub osobistym, nawracające omdlenia bez znanej etiologii lub nagła nieoczekiwana śmierć
  • Torsades de Pointes lub inne istotne zaburzenia rytmu serca w wywiadzie lub konieczność jednoczesnego stosowania leków o znanym potencjale wydłużania odstępu QT lub leków przeciwarytmicznych