Studie RO4929097 u pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých selhala terapie vaskulárním endoteliálním růstovým faktorem (VEGF)/receptorem vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený převažující světlobuněčný, renální karcinom, NOS, který je recidivující nebo metastatický
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který má být zaznamenán) jako >= 20 mm konvenčními technikami nebo jako >= 10 mm pomocí spirálního CT skenu; skenování musí být dokončeno do 4 týdnů před zahájením studijní léčby

• Pacienti museli mít jednu předchozí terapii neresekovatelného renálního karcinomu cílenou terapií VEGF/VEGFR (např. sunitinib, sorafenib, jiný inhibitor tyrosinkinázy VEGFR nebo bevacizumab)

  • Předchozí léčba inhibitory mTOR (Everolimus, Temsirolimus nebo rapamycin) pro neresekovatelné onemocnění je povolena
  • Předchozí imunoterapie je povolena
  • Je povolena pouze jedna řada předchozího VEGF/VEGFR
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Stav výkonu ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže (do 7 dnů před zahájením studijní léčby):
• Hemoglobin >= 90 g/l
• Absolutní počet granulocytů >= 1,5 x 10^9/l
• Krevní destičky >= 100 x 10^9/L
• Celkový bilirubin =< 1,25 x ULN
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) =< 1,5 x institucionální horní hranice normálu (=< 5 x ULN pro pacienty s jaterními metastázami)
• Kreatinin =< v rámci ústavních normálních limitů NEBO clearance kreatininu >= ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce)
• Pacienti nesmějí mít žádné závažné zdravotní stavy, jako je infarkt myokardu během 6 měsíců před vstupem, městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, aktivní kardiomyopatie, nestabilní ventrikulární arytmie, nekontrolovaná hypertenze, nekontrolované psychotické poruchy, závažné infekce, aktivní peptický vřed, psychiatrické onemocnění, nebo jakékoli jiné zdravotní stavy, které by se mohly zhoršit léčbou nebo omezit compliance
• Pacienti nesmí mít aktivní malignitu na žádném jiném místě
• Pacienti musí být schopni užívat perorální léky a nesmí mít žádné známky obstrukce střev

• Účinky RO4929097 na vyvíjející se lidský plod při doporučené terapeutické dávce nejsou známy; z tohoto důvodu a protože je známo, že inhibitory signální dráhy Notch jsou teratogenní, pokud se ženy ve fertilním věku nezdrží sexuální aktivity (doklad, že se zdržely sexuální aktivity alespoň 4 týdny před vstupem do studie), musí použít dvě formy antikoncepce (tj. bariérová antikoncepce a jedna další metoda antikoncepce) alespoň 4 týdny před vstupem do studie; ženy ve fertilním věku mohou po dobu účasti ve studii buď abstinovat nebo používat dvě formy antikoncepce a po dobu nejméně 12 měsíců po léčbě buď abstinovat, nebo používat dvě formy antikoncepce; muži musí používat kondomy, pokud jsou sexuálně aktivní se ženami po dobu účasti ve studii a alespoň 12 měsíců po léčbě

  • Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie a po dobu 12 měsíců po účasti ve studii, měla by pacientka okamžitě informovat ošetřujícího lékaře
  • Těhotenské testy; ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru (s citlivostí alespoň 25 mIU/ml) během 10-14 dnů a během 24 hodin před první dávkou RO4929097 (sérum nebo moč); těhotenský test (sérum nebo moč) bude prováděn každé 4 týdny, pokud jsou jejich menstruační cykly pravidelné, nebo každé 2 týdny, pokud jsou jejich cykly nepravidelné během studie v období 24 hodin před podáním RO4929097; pozitivní test moči musí být potvrzen těhotenským testem v séru; před vydáním RO4929097 musí zkoušející nebo klinický personál potvrdit a zdokumentovat pacientčino použití dvou antikoncepčních metod nebo abstinenci, data negativního těhotenského testu a potvrdit, že pacient rozumí teratogennímu potenciálu RO4929097.

  • Pacientky ve fertilním věku jsou definovány takto:

    • Pacientky s pravidelnou menstruací
    • Pacientky po menarche s amenoreou, nepravidelnými cykly nebo užívající antikoncepční metodu, která vylučuje krvácení z vysazení
    • Ženy, které měly podvázání vejcovodů

  • Pacientky mohou být považovány za pacientky, které NENÍ ve fertilním věku z následujících důvodů:

    • Pacientka podstoupila totální abdominální hysterektomii s bilaterální salpingo-ooforektomií nebo bilaterální ooforektomií
    • U pacientky je lékařsky potvrzeno, že je v menopauze (bez menstruace) po dobu 24 po sobě jdoucích měsíců
    • Prepubertální ženy; rodič nebo opatrovník mladých pacientek, které ještě nezačaly menstruovat, by si měli ověřit, že menstruace ještě nezačala; pokud mladá pacientka během studie dosáhne menarche, pak je od této doby považována za ženu ve fertilním věku
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti nesměli podstoupit větší chirurgický zákrok, chemoterapii nebo radiační terapii během 4 týdnů od zahájení studijní léčby (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C); předchozí paliativní radioterapie metastatické léze (lézí) je povolena za předpokladu, že existuje alespoň jedna měřitelná léze, která nebyla ozářena; pacienti se musí zotavit z toxických účinků jakékoli předchozí terapie do =< 1. stupně, s výjimkou alopecie
• Pacienti nemusí současně dostávat žádné další zkoumané látky

• Pacienti s kontrolovanými mozkovými metastázami (bez radiografické progrese po ozařování a/nebo chirurgické léčbě a bez neurologických známek nebo symptomů), kteří jsou klinicky a radiologicky stabilní po dobu alespoň 6 měsíců, budou povoleni, ale NESMÍ v současné době užívat kortikosteroidy (např. dexamethason) ke kontrole neurologických příznaků mozkových metastáz

  • Pacienti s nestabilními nebo symptomatickými mozkovými metastázami, kompresí míšního jádra nebo karcinomatózní meningitidou nebo prokázaným mozkovým nebo leptomeningeálním onemocněním při screeningu CT nebo MRI jsou vyloučeni.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako RO4929097 nebo jiným činidlům použitým ve studii
• Pacienti užívající léky s úzkými terapeutickými indexy, které jsou metabolizovány cytochromem P450 (CYP450), včetně warfarinu sodného (Coumadin®), nejsou způsobilí.
• Předklinické studie ukazují, že RO4929097 je substrátem CYP3A4 a induktorem aktivity enzymu CYP3A4; je třeba opatrnosti při podávání RO4929097 současně se substráty, induktory a/nebo inhibitory CYP3A4; dále pacienti, kteří současně užívají léky, které jsou silnými induktory/inhibitory nebo substráty CYP3A4, by měli být převedeni na alternativní léky, aby se minimalizovalo jakékoli potenciální riziko; pokud tito pacienti nemohou být převedeni na alternativní léky, nebudou způsobilí k účasti v této studii
• Pacienti s malabsorpčním syndromem nebo jiným stavem, který by narušoval střevní absorpci; pacienti musí být schopni polykat tablety
• Pacienti, kteří jsou sérologicky pozitivní na hepatitidu A, B nebo C nebo mají v anamnéze onemocnění jater, jiné formy hepatitidy nebo cirhózy, nejsou způsobilí
• Z této studie jsou vyloučeni pacienti s nekontrolovanou hypokalcémií, hypomagnezémií, hyponatrémií, hypofosfatemií nebo hypokalémií definovanou jako nižší než spodní hranice normálu pro zařízení, a to i přes adekvátní suplementaci elektrolytů
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie jiná než chronická, stabilní fibrilace síní nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože RO4929097 je látka inhibující dráhu Notch s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky s RO4929097, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena RO4929097; tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Známí HIV pozitivní pacienti léčení kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí s RO4929097; navíc jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň; budou-li indikovány, budou u pacientů léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií provedeny příslušné studie

• Kardiovaskulární: výchozí hodnota (do 7 dnů před zahájením léčby ve studii) QTc > 450 ms (muži) nebo QTc > 470 ms (ženy)

  • Anamnéza rizikových faktorů pro prodloužení QT intervalu, včetně, ale bez omezení na rodinnou nebo osobní anamnézu syndromu dlouhého QT intervalu, rekurentní synkopy bez známé etiologie nebo náhlé neočekávané úmrtí
  • Torsades de Pointes nebo jiné významné srdeční arytmie v anamnéze nebo potřeba souběžně podávat léky se známým potenciálem prodloužit QT interval nebo antiarytmika